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Qual é o mecanismo da deficiência de ácido fólico e defeitos do tubo neural?

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Estou tendo dificuldade em encontrar o mecanismo pelo qual o ácido fólico reduz o risco de defeitos do tubo neural. Eu sei que sim, mas o que em particular realmente ocorre com a deficiência de ácido fólico que causa o defeito do tubo neural? Isso é completamente desconhecido e apenas uma associação forte, ou existe um mecanismo putativo?


Você está tendo dificuldades para encontrar o mecanismo porque ele ainda é desconhecido.

Agora, é claro, vem a parte difícil em que preciso provar essa afirmação. Muitas vezes, é apenas aparente por documentos que não dizem nada sobre o mecanismo, embora você esperasse incluir uma breve seção se fosse conhecido, por exemplo, Suplementação de ácido fólico para mulheres grávidas e aquelas que planejam gravidez: atualização de 2015 ou os vários Cochrane revisões sobre o tópico de quanto a suplementação de ácido fólico é ideal, ou os documentos da OMS e do CDC sobre o assunto

Aqui estão alguns relativamente recentes que afirmam isso sem rodeios:

Suplementação de ácido fólico e gravidez: mais do que apenas prevenção de defeitos do tubo neural, 2011

O mecanismo pelo qual o ácido fólico evita anomalias estruturais no feto não é conhecido, mas pode envolver a regulação do metabolismo da homocisteína

Suplementação de ácido fólico na gravidez e implicações na saúde e na doença, 2014

como a deficiência de AF pode ser um fator de risco para DTNs, estudos adicionais serão necessários para determinar o papel mecanicista da via de AF no aparecimento de defeitos do tubo neural

FA = ácido fólico, NTD = defeitos do tubo neural

Defeitos do tubo neural, ácido fólico e metilação, 2013

Até o momento, os estudos em animais não forneceram informações suficientes para estabelecer o (s) mecanismo (s) metabólico (s) e / ou genômico (s) subjacente (s) à responsividade humana ao ácido fólico em DTNs.

Existem alguns mecanismos putativos relacionados aos efeitos dos ácidos fólicos no metabolismo da homocisteína e seus efeitos na metilação. Eu realmente não posso dizer o quão bem estabelecidos eles ainda estão, mas talvez este possa ser um ponto de partida para você.


Defeitos do tubo neural e folato: caso longe de ser fechado

O fechamento do tubo neural é um processo altamente complexo que ocorre durante a embriogênese. A falha no fechamento do tubo neural pode levar a defeitos do tubo neural (DTNs), como anencefalia e espinha bífida.

O uso periconcepcional de suplementos de ácido fólico previne cerca de metade a três quartos dos casos de DTN. A principal função do metabolismo da vitamina folato é transportar unidades de um carbono, que são usadas na síntese de blocos de construção de DNA (purinas e timidina) e para a metilação de vários compostos, incluindo DNA, RNA, proteínas e lipídios.

Uma variante do gene metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) é o primeiro fator de risco genético a ser identificado para DTNs. Esse papel explica de alguma forma a prevenção de DTNs pelo ácido fólico, um precursor do substrato natural da MTHFR.

O conhecimento do metabolismo do folato e do papel bioquímico da MTHFR levou ao desenvolvimento da hipótese de metilação para NTDs, o que sugere que a metilação celular reduzida dificulta o fechamento do tubo neural.

Se o ácido fólico previne os DTNs por meio de metilação aprimorada, novas estratégias terapêuticas, como a administração de agentes envolvidos na doação de um grupo metil, por exemplo, riboflavina, vitamina B12, metionina e colina, devem ser exploradas.


Qual é o mecanismo da deficiência de ácido fólico e defeitos do tubo neural? - Biologia

Os defeitos do tubo neural (DTN) são a anomalia congênita mais comum do SNC. Eles resultam de uma falha da placa neural em completar a transição de desenvolvimento para um tubo neural.

A suplementação obrigatória de grãos dietéticos com ácido fólico (AF) levou a uma diminuição significativa na incidência de DTNs, mas os mecanismos envolvidos permanecem controversos.

NTD é um fenótipo relativamente comum em nocautes de camundongos, mostrando herança simples e complexa, bem como respostas ao folato, mas poucos dos genes identificados em modelos de camundongos foram estabelecidos como causas em NTDs humanos.

Abordagens de genes candidatos em estudos humanos suportam um papel para fatores de sinalização de Wnt / polaridade celular planar, cílios, Sonic Hedgehog (Shh) e proteína morfogenética óssea (BMP) no risco de DTN.

O sequenciamento do genoma inteiro, em oposição à genotipagem SNP ou re-sequenciamento do gene candidato, permite a detecção da maioria das variantes codificantes, não codificantes e estruturais, incluindo raras, comuns, de novo, e variantes somáticas.

Recentemente, tem havido esforços colaborativos para reunir coortes maiores de pacientes fenotipicamente diversos de diversos grupos étnicos, tanto antes como depois da fortificação com AF, para uma avaliação de risco abrangente.

Os defeitos do tubo neural (NTDs) representam uma falha da placa neural em completar a transição de desenvolvimento para um tubo neural. DTNs são a anomalia congênita mais comum do SNC. Após a fortificação obrigatória com ácido fólico de grãos dietéticos, uma redução dramática na incidência de DTNs foi observada em áreas onde a política foi implementada, mas os condutores genéticos de DTNs em humanos e os mecanismos pelos quais o ácido fólico previne doenças permanecem contestados. Aqui, discutimos a compreensão atual da genética humana das DTNs, avanços recentes em relação aos mecanismos potenciais pelos quais o ácido fólico pode modificar o risco por meio de efeitos no epigenoma e no transcriptoma e novas abordagens para estudar fenótipos refinados para uma maior apreciação das causas genéticas e de desenvolvimento das DTNs .


Os defeitos do tubo neural compreendem três condições distintas: anencefalia, espinha bífida e encefalocele. Observe que o sistema de classificação ICD10 atual está sendo atualizado para ICD11 que está atualmente em status de teste beta. Os dados desta página, além da tabela de informações abaixo, são da classificação CID10.

    - defeito do tubo neural, caracterizado pela ausência total ou parcial da abóbada craniana e da pele de cobertura, estando o cérebro ausente ou reduzido a uma pequena massa. A maioria dos casos é natimorta, embora alguns bebês tenham sobrevivido por algumas horas. Na maioria dos casos, os achados da autópsia revelam ausência de glândulas adrenais. É provável que a anencefalia seja multifatorial, o resultado de interações gene-ambiente. Foram descritos casos familiares com um modo de herança aparentemente autossômico recessivo, mas a maioria dos casos é esporádica. As deficiências de ácido fólico e zinco, bem como a obesidade materna, têm se mostrado fatores de risco. - uma forma rara de defeito do tubo neural em que uma malformação da junção cervico-occipital está associada a uma malformação do sistema nervoso central. As características cardinais são defeito ósseo occipital, ausência parcial ou total de vértebras cervicotorácicas, retroflexão fetal da cabeça e ausência característica do pescoço. Está associada a malformações dos sistemas nervoso central (espinha bífida e / ou anencefalia), gastrointestinal (onfalocele) e cardiovascular. - Amielencefalia é a ausência do cérebro e da medula espinhal. - A espinha bífida é a mais comum de um grupo de defeitos congênitos chamados defeitos do tubo neural. A espinha bífida afeta a coluna vertebral e, às vezes, a medula espinhal. Aperta spina bifida define o mal fechamento dorsal das vértebras, associado a vários graus de defeitos da coluna. Uma bolsa de pele pode se formar, contendo meninges (meningocele) ou medula espinhal e meninges (mielomeningocele). Diferentes subtipos são diferenciados de acordo com a localização do defeito. As consequências são paraplegia (membros inferiores paralisados), hidrocefalia, malformação de Chiari (resultado da fixação da coluna durante a vida no útero), incontinência urinária e anorretal. A intensidade dos sinais varia muito com o nível e a extensão da lesão.
      - falha do tubo neural em se desenvolver corretamente durante o período pré-natal. Essa condição é caracterizada por danos aos nervos e pela presença de meningoceles nas costas. Esta condição pode se manifestar com deficiência física ou mental. - falha do tubo neural em se desenvolver corretamente durante o período pré-natal. Esta condição é caracterizada por danos nos nervos e hidrocefalia. Essa condição também pode se manifestar com siringomielia, luxação do quadril, dor de cabeça, náuseas, vômitos, visão embaçada, problemas de equilíbrio, problemas de controle da bexiga, meningite ou deficiência mental. - falha do tubo neural em fechar completamente durante o desenvolvimento fetal. Esta condição é caracterizada por danos aos nervos. Essa condição também pode se manifestar com siringomielia, luxação do quadril, dor de cabeça, náuseas, vômitos, visão embaçada, problemas de equilíbrio, problemas de controle da bexiga, meningite ou deficiência mental. - falha do tubo neural em fechar completamente durante o desenvolvimento fetal. A condição é caracterizada por massas lombossacrais cobertas de pele, uma meningocele revestida de aracnoide que é diretamente contínua com o espaço subaracnoide espinhal e uma medula espinhal hidromélica baixa que atravessa a meningocele e se expande em um grande cisto terminal. Essa condição pode se apresentar com dano neural e consequente comprometimento da função abaixo do local da mielocistocele. - falha do tubo neural em se desenvolver corretamente durante o período pré-natal. Essa condição é caracterizada por danos aos nervos originados de uma localização conhecida na coluna vertebral, significados pela presença de uma meningocele ou mielomeningocele. Essa condição pode se manifestar com deficiência física ou mental.

    Capítulo 20 Anomalias de desenvolvimento, apenas alguns exemplos do rascunho da codificação ICD-11 Beta e da estrutura em árvore para "anomalias de desenvolvimento estruturais" nesta seção são mostrados na tabela abaixo.

    • Anomalias estruturais de desenvolvimento do sistema nervoso & # 160
      • LA00 Anencefalia ou anomalias semelhantes
      • LA01 Cefalocele
      • LA02 Spina bifida
      • LA03 Malformação de Arnold-Chiari tipo II
      • LA04 Hidrocefalia congênita
      • LA05 Anomalias de desenvolvimento estrutural cerebral
      • LA06 Anomalias de desenvolvimento estrutural cerebelar
      • LA07 Anomalias estruturais de desenvolvimento do canal neurentérico, medula espinhal ou coluna vertebral
      • LA0Y Outras anomalias específicas de desenvolvimento estrutural do sistema nervoso
      • LA0Z Anomalias estruturais de desenvolvimento do sistema nervoso, não especificadas
      • LA10 Anomalias de desenvolvimento estrutural dos globos oculares
      • LA11 Anomalias estruturais de desenvolvimento do segmento anterior do olho
      • LA30 Anomalias de desenvolvimento estrutural do cristalino ou zônula
      • LA31 Anomalias estruturais de desenvolvimento do segmento posterior do olho
      • LA32 Anomalias estruturais de desenvolvimento da pálpebra, aparelho lacrimal ou órbita
      • LA3Y Outras anomalias de desenvolvimento estruturais especificadas do olho, pálpebra ou aparelho lacrimal
      • LA3Z Anomalias de desenvolvimento estrutural do olho, pálpebra ou aparelho lacrimal, não especificado
      • LA40 Anomalia estrutural do aparelho de eustáquio
      • LA41 Pequenas anomalias de pinnae
      • LA42 Anomalias estruturais de desenvolvimento do ouvido causando deficiência auditiva
      • LA43 Otocefalia
      • LA44 aurícula acessória
      • LA4Y Outras anomalias específicas de desenvolvimento estrutural da orelha
      • LA4Z Anomalias de desenvolvimento estrutural da orelha, não especificadas
      • LA50 Anomalias de desenvolvimento estrutural dos dentes e tecidos periodontais
      • LA51 Anomalias estruturais de desenvolvimento da boca ou língua
      • Fendas de lábio, alvéolo ou palato
      • LA70 Incompetência velofaríngea congênita
      • LA71 Fissuras faciais
      • LA72 Assimetria facial
      • LA73 Macrocheilia
      • LA74 Microcheilia
      • LA75 Facies de compressão
      • LA76 síndrome de Pierre Robin
      • LC20 cisto dermóide
      • LA7Y Outras anomalias de desenvolvimento estrutural especificadas da face, boca ou dentes
      • LA7Z Anomalias de desenvolvimento estrutural da face, boca ou dentes, não especificadas
      • Anomalia de desenvolvimento estrutural do coração e grandes vasos
        • LB00 Coração congênito ou anormalidade adquirida relacionada a grandes vasos
        • LB01 Anomalia congênita de conexões atrioventriculares ou ventrículo-arteriais
        • LB02 Anomalia congênita das veias mediastinais Anomalia congênita de átrios ou septo atrial
        • LB20 anomalia congênita das válvulas atrioventriculares ou septo
        • LB21 anomalia congênita de ventrículos e septo ventricular
        • LB22 Coração funcionalmente univentricular
        • LB23 Anomalia congênita das válvulas ventrículo-arteriais e regiões adjacentes
        • LB24 Anomalia congênita das grandes artérias, incluindo ducto arterial
        • LB25 Posição-orientação anômala do coração
        • LB26 Imagens de espelho total
        • Isomeria esquerda LB27
        • LB28 anomalia congênita das artérias coronárias
        • LB29 anomalias de desenvolvimento estrutural do pericárdio
        • LB2Y Outra anomalia de desenvolvimento estrutural especificada do coração e grandes vasos
        • LB2Z Anomalia de desenvolvimento estrutural do coração e grandes vasos, não especificada
        • LB30.1 Malformações capilares
        • LB30.2 Malformações linfáticas
          • LB30.21 Malformação linfática macrocística
          • LB30.22 Malformação linfática microcística
          • LB30.23 Higroma cístico no feto
          • Linfoedema primário BD23.1
              • Síndrome da unha amarela EK91
              • LC5F.26 Síndrome de Noonan

              Anomalias de desenvolvimento LD6Z, não especificadas


              O que causa defeitos do tubo neural (NTDs)?

              As causas exatas dos NTDs não são conhecidas. Muitos fatores diferentes, incluindo genética, nutrição e fatores ambientais, são conhecidos por desempenhar um papel.

              A pesquisa mostra que ingerir ácido fólico suficiente (também conhecido como folato ou vitamina B9) antes da concepção e no início da gravidez pode reduzir muito o risco de espinha bífida e outros DTNs.

              Além disso, as evidências mostram que as mulheres que são obesas, têm diabetes mal controlado ou tomam certos medicamentos anticonvulsivantes, como fenitoína (Dilantin), carbamazepina (Tegretol) e ácido valpróico (Depakote), ou antifolato (como aminopterina) estão em risco maior do que outras mulheres é de ter um filho com espinha bífida ou anencefalia. 1,3

              Alguns estudos sugerem que DTNs e aborto espontâneo são mais comuns entre fetos de mulheres que experimentam altas temperaturas (como usar uma banheira de hidromassagem ou sauna ou ter febre) durante as primeiras 4 a 6 semanas de gravidez. 1,2,3 Por esse motivo, os profissionais de saúde freqüentemente aconselham as mulheres que podem engravidar ou que estão grávidas a evitar o uso de banheiras de hidromassagem ou saunas.


              A espinha bífida é uma condição complexa provavelmente causada pela interação de vários fatores genéticos e ambientais. Alguns desses fatores foram identificados, mas muitos permanecem desconhecidos.

              Alterações em dezenas de genes em indivíduos com espinha bífida e nas mães podem influenciar o risco de desenvolver esse tipo de defeito do tubo neural. O mais bem estudado desses genes é MTHFR, que fornece instruções para a produção de uma proteína envolvida no processamento da vitamina folato (também chamada de vitamina B9). A falta (deficiência) desta vitamina é um fator de risco estabelecido para defeitos do tubo neural como espinha bífida. Alterações em outros genes relacionados ao processamento do folato e genes envolvidos no desenvolvimento do tubo neural também têm sido estudados como potenciais fatores de risco para espinha bífida. No entanto, nenhum desses genes parece desempenhar um papel importante na causa da doença.

              Os pesquisadores também examinaram fatores ambientais que podem contribuir para o risco de espinha bífida. Como mencionado acima, a deficiência de folato parece desempenhar um papel significativo. Estudos demonstraram que mulheres que tomam suplementos contendo ácido fólico (a forma sintética de folato) antes de engravidar e no início da gravidez têm uma probabilidade significativamente menor de ter um bebê com espinha bífida ou um defeito relacionado do tubo neural. Outros possíveis fatores de risco materno para espinha bífida incluem diabetes mellitus, obesidade, exposição a altas temperaturas (como febre ou uso de banheira de hidromassagem ou sauna) no início da gravidez e o uso de certos medicamentos anticonvulsivantes durante a gravidez. No entanto, não está claro como esses fatores podem influenciar o risco de espinha bífida.

              Saiba mais sobre o gene associado à Spina bifida


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              Todas as mulheres precisam de ácido fólico porque ele funciona melhor para você e seu bebê no início do primeiro mês de gravidez, quando você pode nem saber que está grávida. O uso continuado de ácido fólico após o primeiro mês de gravidez, e ao longo de sua vida, garante uma boa saúde futura para você e sua família.

              O ácido fólico pode reduzir certos defeitos congênitos do cérebro e da medula espinhal em mais de 70 por cento. Esses defeitos congênitos são chamados de defeitos do tubo neural (DTNs). DTNs acontecem quando a medula espinhal não fecha adequadamente.

              O defeito mais comum do tubo neural é a espinha bífida. Isso ocorre quando parte da medula espinhal do bebê permanece fora do corpo. O bebê pode ter as pernas paralisadas e, mais tarde, pode desenvolver problemas de controle da bexiga e intestinos. O defeito mais sério do tubo neural é a anencefalia. O bebê nasce sem parte de seu crânio e cérebro e, eventualmente, morre.

              O ácido fólico também pode ajudar a diminuir as chances de contrair doenças cardíacas e alguns tipos de câncer. Também pode ajudar a protegê-lo de um derrame.


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              Os defeitos do tubo neural diminuem com a fortificação com ácido fólico

              Um novo estudo publicado online em 21 de abril de 2005 no American Journal of Medical Genetics Parte A examina se o recente declínio nos defeitos do tubo neural no Chile foi devido à adição de ácido fólico à farinha de trigo naquele país ou a tendências decrescentes pré-existentes . O jornal está disponível online via Wiley InterScience em http://www.interscience.wiley.com/journal/ajmg.

              Dados recentes no Chile sugeriram que a incidência de defeitos do tubo neural espinha bífida e anencefalia (uma condição fatal que resulta em malformação do cérebro) diminuiu significativamente desde janeiro de 2000, quando a farinha de trigo começou a ser fortificada com ácido fólico. Nesse período, o Chile fortificou seus alimentos ao dobro da taxa dos Estados Unidos. A fim de determinar se a redução era diretamente atribuível à adição de ácido fólico em oposição a uma tendência independente, o estudo examinou dados históricos anteriores à fortificação e comparou-o com os dados de um período de dois anos após o início da fortificação.

              Liderados por Eduardo E. Castilla, do departamento de genética do Instituto Oswaldo Cruz no Rio de Janeiro, Brasil, os pesquisadores realizaram um levantamento das maternidades da rede ECLAMC (Estudo Colaborativo Latino-Americano de Malformações Congênitas) no Chile entre os anos de 1982 e 2002. Os dados foram divididos entre os anos de pré-fortificação 1982-1989 e 1990-2000 para fornecer uma linha de base, e 2001-2002, o período durante o qual a farinha foi fortificada. Enquanto as taxas de prevalência de defeitos do tubo neural não mudaram significativamente entre os dois períodos pré-fortificados, a taxa de espinha bífida diminuiu 51 por cento e a taxa de anencefalia diminuiu 46 por cento no período de 2001-2002. Como diferentes hospitais podem experimentar taxas diferentes de defeitos do tubo neural em momentos diferentes, o estudo examinou apenas os hospitais com dados por dois períodos consecutivos.

              Segundo os autores, um dos principais pontos fortes do estudo é que, como o aborto é ilegal no Chile, os dados contêm praticamente todos os casos de defeitos do tubo neural. Além disso, o estudo confirma os resultados preliminares após a fortificação com ácido fólico que foram observados 20 meses após o início da fortificação. Além disso, a inclusão de dois períodos de pré-fortificação demonstrou com sucesso que a diminuição dos defeitos do tubo neural observada em 2001-2002 não foi devido a uma tendência histórica como em outras áreas do mundo, incluindo os EUA, onde tendências decrescentes são documentadas.

              Com base na comparação de dois períodos pré-fortificação, os autores concluem: "Em resumo, demonstramos que as taxas de prevalência de defeitos do tubo neural não estavam diminuindo no Chile antes do início da fortificação com ácido fólico no ano 2000." Eles observam que os resultados deste estudo são semelhantes aos estudos conduzidos de outras populações fortificadas com ácido fólico no Canadá e nos EUA e afirmam que estimativas mais precisas serão fornecidas pelo ECLAMC durante os próximos anos.

              Artigo: "Redução das taxas de prevalência de nascimentos de defeitos do tubo neural após fortificação com ácido fólico no Chile", Jorge S. L & oacutepez-Camelo, I & ecircda M. Orioli, Maria Da Gra & ccedila Dutra, Julio Nazer-Herrera, Nelson Rivera, Mar & iacutea Elena Ojeda, Aurora Canessa, Elisabeth Wettig, Ana Maria Fontannez, Cec & iacutelia Mellado, Eduardo E. Castilla, American Journal of Medical Genetics Parte A publicado online: 21 de abril de 2005 (DOI: 10.1002 / ajmg.a.30651).

              Fonte da história:

              Materiais fornecidos por John Wiley & amp Sons, Inc.. Nota: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.