Em formação

Discussão crítica: a expressão gênica e a biologia de sistemas nos permitem entender o controle de características complexas

Discussão crítica: a expressão gênica e a biologia de sistemas nos permitem entender o controle de características complexas


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Estou tendo problemas para responder a esta questão. Qualquer ajuda sobre o que devo escrever ou os pontos que devo mencionar seria muito apreciada. Eu continuo vendo artigos sobre eQTL e QTL são relevantes também?


Torna-se muito longo para um comentário.

Se você está procurando uma explicação do título / pergunta, então ela está seguindo (aproximadamente).

Se obtivermos informações sobre a expressão gênica de todos os diferentes tipos de células, e também extrairmos as interações entre esses genes (se uma fica mais alto então b fica mais baixo), isso permitirá estudar características multigênicas. Por exemplo, qualidade de vida, altura, deficiências mentais, riscos cardiovasculares etc. O fato é que, para a maioria dos problemas de saúde que se originam da variação de um único gene, já conhecemos o gene denominado, ou podemos descobri-lo facilmente.

Problemas mais complexos costumam estar ocultos nas estatísticas, os links não são tão claros. Assim, por exemplo, o autismo é descrito por variações genéticas (até agora) apenas em menos de 30% dos casos ou mais. Em outros casos, não há predisposição genética ou evidência forte. Principalmente porque muitos genes interagem para produzir o traço final ou doença. Olhar no microscópio um gene de cada vez não fornecerá informações sobre ele.

Você deve examinar as características de vários genes, talvez escolher sua doença favorita (por exemplo, autismo) e ver como ela é hereditária (dica: não totalmente). O sequenciamento de todo o genoma é uma ferramenta importante no rastreamento de tais questões, pois oferece uma ampla visão geral e bastante de informações genéticas sobre o paciente.


Menu da lista de diários

Centro de Excelência em Genômica e Biologia de Sistemas, International Crops Research Institute for the Semi-árid Tropics (ICRISAT), Patancheru, Hyderabad, 502 324 Índia

Ambos os autores contribuíram igualmente: Lekha T Pazhamala e Himabindu Kudapa

Centro de Excelência em Genômica e Biologia de Sistemas, International Crops Research Institute for the Semi-árid Tropics (ICRISAT), Patancheru, Hyderabad, 502 324 Índia

Ambos os autores contribuíram igualmente: Lekha T Pazhamala e Himabindu Kudapa

Departamento de Ecogenômica e Biologia de Sistemas, Universidade de Viena, Viena, Áustria

Centro de Metabolômica de Viena, Universidade de Viena, Viena, Áustria

ARC Centre of Excellence in Plant Energy Biology and School of Molecular Sciences, The University of Western Australia, Perth, WA, Austrália

Centro de Excelência em Genômica e Biologia de Sistemas, International Crops Research Institute for the Semi-árid Tropics (ICRISAT), Patancheru, Hyderabad, 502 324 Índia

State Agricultural Biotechnology Center, Crop Research Innovation Center, Food Futures Institute, Murdoch University, Murdoch, WA, Austrália

Rajeev K Varshney, Centro de Excelência em Genômica e Biologia de Sistemas, ICRISAT, Patancheru- 502 324, Hyderabad, Índia

Centro de Excelência em Genômica e Biologia de Sistemas, International Crops Research Institute for the Semi-árid Tropics (ICRISAT), Patancheru, Hyderabad, 502 324 Índia

Ambos os autores contribuíram igualmente: Lekha T Pazhamala e Himabindu Kudapa

Centro de Excelência em Genômica e Biologia de Sistemas, International Crops Research Institute for the Semi-árid Tropics (ICRISAT), Patancheru, Hyderabad, 502 324 Índia

Ambos os autores contribuíram igualmente: Lekha T Pazhamala e Himabindu Kudapa

Departamento de Ecogenômica e Biologia de Sistemas, Universidade de Viena, Viena, Áustria

Centro de Metabolômica de Viena, Universidade de Viena, Viena, Áustria

ARC Centre of Excellence in Plant Energy Biology and School of Molecular Sciences, The University of Western Australia, Perth, WA, Austrália

Centro de Excelência em Genômica e Biologia de Sistemas, International Crops Research Institute for the Semi-árid Tropics (ICRISAT), Patancheru, Hyderabad, 502 324 Índia

State Agricultural Biotechnology Center, Crop Research Innovation Center, Food Futures Institute, Murdoch University, Murdoch, WA, Austrália

Rajeev K Varshney, Centro de Excelência em Genômica e Biologia de Sistemas, ICRISAT, Patancheru- 502 324, Hyderabad, Índia

Atribuído ao Editor Associado Henry T. Nguyen.


Biologia de sistemas complexos

A teoria dos sistemas complexos está preocupada em identificar e caracterizar elementos de design comuns que são observados em diversos sistemas complexos naturais, tecnológicos e sociais. A biologia de sistemas, uma abordagem mais holística para estudar moléculas e células em biologia, avançou rapidamente nas últimas duas décadas. No entanto, não se deu muita importância à compreensão de que a célula humana é um sistema complexo exemplar. Aqui, descrevo os princípios gerais de design identificados em muitos sistemas complexos e, a seguir, descrevo a célula humana como um sistema complexo prototípico. A consideração de conceitos da teoria de sistemas complexos em biologia de sistemas pode iluminar nossa compreensão geral da fisiologia celular normal e as alterações que levam à doença humana.

1. A ciência da teoria de sistemas complexos

A ciência e a tecnologia nos permitem entender nosso ambiente, bem como manipulá-lo e criar novos ambientes e novos sistemas. Isso levou os humanos a emergir da natureza e, recentemente, a criar novos mundos complexos que se assemelham muito aos sistemas naturais [1]. Os sistemas feitos pelo homem muitas vezes seguem os mesmos princípios de design que regem os sistemas naturais. O mais importante desses princípios de design é a evolução por seleção natural [2]. No entanto, os sistemas feitos pelo homem não são exatamente iguais aos criados pela natureza. Estamos ganhando uma capacidade cada vez maior de criar novos ambientes complexos e novas máquinas que funcionam tão bem ou até melhor do que os organismos naturais [3]. Sistemas complexos feitos pelo homem, como bolsas de valores ou redes sociais online multiusuário, e tecnologias que podem ser usadas para coletar e processar quantidades crescentes de dados nos oferecem uma oportunidade de observar e compreender melhor os sistemas complexos, naturais ou artificiais . Podemos medir cada vez mais a atividade das variáveis ​​que constituem esses sistemas. Isso fornece uma melhor visão da quantidade e conectividade da maioria das variáveis ​​que controlam um sistema complexo. Quando todas essas variáveis ​​trabalham juntas, elas formam um sistema que nos parece uma unidade viva.

Estamos começando a perceber que, em geral, sistemas complexos, feitos pelo homem ou naturais, compartilham muitos conceitos de padrões de design universais e princípios de design que reaparecem em sistemas diversos e aparentemente não relacionados [4,5]. Esses padrões de projeto são os elementos essenciais para a construção de sistemas complexos de sucesso que podem funcionar, competir, sobreviver, se reproduzir e evoluir por longos períodos através de várias gerações em direção ao aumento da aptidão e do crescimento geral. A ciência da teoria dos sistemas complexos tenta obter uma compreensão sobre esses princípios de design repetitivos emergentes que reaparecem em diferentes sistemas e ambientes complexos naturais e artificiais [6]. O objetivo da ciência de sistemas complexos é definir mais precisamente essas propriedades para uma maior compreensão dos sistemas complexos como um todo, além da compreensão de um sistema específico ou de um conceito de design específico. Uma melhor compreensão desses princípios universais nos permitirá digerir melhor as rápidas mudanças que ocorrem ao nosso redor devido à evolução tecnológica e social [3]. Para estudar e compreender sistemas complexos, quando possível, os pesquisadores conduzem experimentos multivariados, registrando medições das variáveis ​​do sistema sob uma condição relativamente controlada para rastrear a dinâmica do sistema sob diferentes perturbações ao longo do tempo. Essas medições e registros são usados ​​para construir modelos. Esses modelos são necessários para gerar hipóteses consistentes com os dados. Os modelos tentam representar o sistema em um nível de abstração de granulação grossa, um esqueleto do sistema complexo real sob investigação. O processo de modelagem visa capturar a essência da complexidade, abstraindo o sistema real em um tamanho gerenciável que seja cognitivamente, matematicamente e teoricamente explicável. Modelos que simulam sistemas complexos do mundo real são construídos para capturar a dinâmica e a arquitetura de um sistema para prever o comportamento futuro do sistema e para explicar seu comportamento passado. Esses modelos nos ajudam a entender melhor e potencialmente corrigir falhas do sistema, como aquelas que acontecem em processos de doenças dentro das células humanas. O famoso ditado sobre os modelos é que eles estão todos errados, mas alguns são úteis [7] e, como tais, os modelos desempenham um papel importante na compreensão e doma de sistemas complexos. A partir desses modelos, regras teóricas perspicazes podem ser extraídas.

No entanto, embora desejemos ter modelos dinâmicos que explicariam o comportamento de sistemas complexos, na realidade, esses modelos são muitas vezes muito difíceis de construir e, quando construídos, esses modelos sofrem de muitas deficiências, principalmente por causa da falta de informação. O problema é a falta de dados e o dilúvio de dados. Para que os modelos dinâmicos sejam realistas, eles precisam ter condições iniciais precisas, causalidade exata entre as variáveis ​​do sistema [8] e cinética definida. Esses dados geralmente não são facilmente observáveis. Conseqüentemente, modelos dinâmicos de sistemas complexos sofrem do problema de parâmetros livres onde muitos modelos podem caber nos mesmos dados observados [9]. O outro problema com modelos dinâmicos de sistemas complexos é a característica de não linearidade de sistemas complexos [10]. Por causa das relações complexas entre as variáveis ​​em sistemas complexos, a dinâmica do sistema rapidamente se torna não linear e complexa, a maioria das quais a matemática atual não pode explicar bem. Os métodos estatísticos, como a análise de correlação, por outro lado, são abordagens mais simples e hoje muito mais práticas [11]. Embora as abordagens baseadas em correlação não forneçam uma explicação completa do comportamento do sistema ao longo do tempo, porque há muitos dados e porque os dados estão faltando e são imprecisos, encontrar correlações entre as variáveis ​​do sistema fornece novos conhecimentos imediatos.

Em biologia, tecnologias emergentes como sequenciamento profundo de DNA e RNA [12], ou espectrometria de massa, proteômica [13] e metabolômica [14], permitem um vislumbre do estado dinâmico de muitos componentes que constituem os sistemas complexos dentro das células humanas. Essas biotecnologias multivariadas emergentes, embora imprecisas e barulhentas, ajudam a acelerar a descoberta do funcionamento interno das células em sua totalidade porque podem medir o nível de milhares de espécies moleculares de uma só vez, em um experimento. À medida que mais conhecimento é acumulado sobre sistemas complexos, como a célula humana, esse conhecimento pode ser realimentado nos modelos matemáticos ou computacionais para refiná-los, tornando-os mais precisos. Essas informações adicionais agregam mais poder e valor à capacidade dos modelos de capturar a funcionalidade dos sistemas com mais detalhes, e isso permite fazer melhores previsões sobre como os componentes e processos do sistema se unem para permitir comportamentos celulares, como respostas a estímulos que induzem proliferação celular, crescimento celular, diferenciação / especialização celular ou morte celular programada. O objetivo é preencher as peças que faltam no quebra-cabeça do modelo para uma melhor compreensão de sistemas complexos específicos, como a célula natural. Com o acúmulo de mais dados, o método científico está se transformando para contar cada vez mais com a organização, integração, visualização e utilização do conhecimento prévio extraído de grandes conjuntos de dados que são compostos por medições registradas de variáveis ​​de sistemas complexos reais. Este conhecimento de fundo organizado computacionalmente é usado para analisar dados recém-adquiridos [15]. Conforme a tecnologia avança, os dados registrados sobre a história de um sistema complexo estão se acumulando mais rapidamente do que nossa capacidade atual de armazenar e analisar esses dados para um entendimento útil ou, em outras palavras, para uma extração ideal de conhecimento. Como os dispositivos de armazenamento estão diminuindo rapidamente de custo e dispositivos para registrar quase tudo ao nosso redor estão surgindo rapidamente, nos encontramos cercados por um mar de dados [11]. Esses dados fornecem uma grande oportunidade de conquistar os segredos da complexidade, mas também nos sobrecarregam com bits e bytes de dados sem um significado claro. Freqüentemente, usamos apenas uma pequena fração dos dados medidos, apenas arranhando a superfície de uma mina cheia de tesouros.

2. Padrões emergentes em sistemas complexos

Diferentes áreas de pesquisa científica, como ciência da computação, sociologia, matemática, física, economia e biologia estão cada vez mais percebendo a importância da teoria de sistemas complexos, porque os mesmos padrões de design e conceitos estão surgindo nesses diferentes campos da ciência. Os modelos que capturam a estrutura e dinâmica de sistemas complexos são comumente explicados por alguns princípios governantes, como sobrevivência do mais apto [2], rico-fica-mais-rico [16] e duplicação-divergência [17] enquanto, na verdade, há mais forças todos agindo em conjunto para moldar a estrutura e o comportamento de muitos tipos diferentes de sistemas complexos. Em combinação, essas forças podem trabalhar em paralelo e, às vezes, neutralizar umas às outras, para produzir o comportamento de resultado final do sistema que se manifesta como mudanças estruturais dinâmicas e funcionais contínuas. Sistemas complexos diferentes têm conjuntos de forças ligeiramente diferentes, ingredientes diferentes que compõem seus todos. A combinação adequada de conceitos e forças de design, se entendida corretamente, pode levar a uma capacidade de melhor criar, controlar, prever e consertar os sistemas complexos ao nosso redor, incluindo nós mesmos e nossa sociedade, e nossos ambientes naturais, econômicos e tecnológicos. A célula humana, os organismos multicelulares, os sistemas econômicos, os intrincados sistemas de engenharia e a Web são todos sistemas complexos em evolução que existem em ambientes complexos e em constante mudança. Esses sistemas compartilham padrões de projeto emergentes semelhantes, o projeto para gerar um sistema complexo. Alguns desses padrões podem ser desvendados usando modelagem.

3. Ambientes complexos versus agentes complexos

Ao usar o termo generalizado sistemas complexos e discutindo conceitos de projeto de sistema complexo, podemos distinguir entre dois tipos principais: ambientes complexos e agentes complexos. Agentes complexos são aqueles sistemas que têm limites claramente definidos, uma fronteira física que envolve o sistema. Os agentes complexos normalmente têm uma ou algumas unidades centrais de processamento, um relógio, bem como mecanismos para obter e usar energia de forma eficiente. Os agentes geralmente incluem sensores e atuadores. Esses tipos de sistemas complexos interagem com seus ambientes por meio de sensores e seus atuadores e podem normalmente se mover, crescer, se auto-reparar e se auto-reproduzir. Freqüentemente, esses agentes estão cientes de sua existência. Alguns exemplos de agentes complexos somos nós, nossas células, árvores, pássaros, peixes, vermes, carros, aviões e alguns robôs (figura 1). Os agentes complexos existem em ambientes complexos ou dentro de outros agentes complexos abrangentes. Por outro lado, ambientes complexos têm limites menos definidos. Sua governança também geralmente não é bem definida. Esses sistemas complexos normalmente não têm uma unidade de processamento central; eles não têm um único cérebro central. Os agentes em tais ambientes complexos às vezes são todos semelhantes, ou do mesmo tipo, ou pelo menos têm algumas propriedades básicas em comum. Os agentes em ambientes complexos agem como indivíduos, mas dão origem a toda a dinâmica do sistema. Exemplos de ambientes complexos são ecossistemas naturais e artificiais, como bandos de pássaros, cidades, sistemas de tráfego, colmeias, países ou redes sociais (figura 1).

Figura 1. Exemplos de ambientes complexos: bando de pássaros, colmeia, redes sociais, cidades e estados. Exemplos de agentes complexos: avião, verme, carro, peixe, célula, pássaro, árvore, robô. Ambientes complexos tendem gradualmente a evoluir para um agente complexo. Uma vez que existem muitas cópias de um agente complexo, essas cópias podem preencher um novo ambiente complexo. (Versão online em cores.)

A distinção entre agentes complexos e ambientes complexos é embaçada porque algumas propriedades típicas de ambientes complexos estão presentes em alguns agentes complexos e vice-versa. Ambientes complexos são normalmente preenchidos por agentes complexos. Intuitivamente, os ambientes complexos crescem mais rápido à medida que se tornam mais complexos e diversificados. Por outro lado, os agentes complexos se tornam menos flexíveis à medida que aumentam em complexidade; portanto, em princípio, a evolução diminui à medida que a complexidade aumenta para os agentes complexos. Como há uma linha difusa que separa os agentes complexos de ambientes complexos, é plausível que esses sistemas complexos estejam apenas em estágios diferentes de sua evolução. Os ambientes complexos estão no estágio jovem e recém-criado de um sistema complexo. Com o tempo, esses ambientes complexos começarão a congelar, acumulando propriedades de agentes complexos, um por um, à medida que evoluem para se tornar um agente. No entanto, uma vez que o sistema é completamente um agente e existem muitas cópias quase exatas desses agentes no ambiente, esses muitos agentes interagentes irão povoar ambientes complexos (figura 1, setas). Essa visão abstrata pode ser apoiada por nossa compreensão básica de como as células biológicas naturais surgiram ou como os organismos multicelulares evoluíram a partir dos organismos unicelulares. No início, o sistema era um ambiente complexo onde componentes celulares como o RNA se misturavam na sopa primordial [18]. Uma vez que mais organização evoluiu, as células foram formadas, rodeadas por suas membranas. Então, as células membranosas evoluíram para ter sensores e outros componentes que as tornaram agentes prototípicos. Uma vez que os agentes celulares existiram e proliferaram, eles começaram a formar organismos multicelulares. Os primeiros organismos multicelulares foram criados pelo mesmo tipo de células, mas então surgiram tipos de células onde diferentes células assumiram diferentes papéis especializados. À medida que as células se tornaram cada vez mais especializadas, também se tornaram mais dependentes umas das outras, acabando por produzir um novo tipo de agente complexo, isto é, um organismo multicelular. Portanto, ambientes complexos podem estar apenas em um estágio inicial dentro do processo evolutivo do sistema complexo, em seu caminho para se mover gradualmente para se tornar um agente complexo, uma vez que muitos agentes complexos do mesmo tipo existem no ambiente, eles podem formar uma nova camada de complexidade que pode servir de base para a próxima camada.

4. Evolução natural versus evolução tecnológica

Sistemas complexos surgiram por meio da evolução natural ou feita pelo homem. Isso produziu paralelos entre os sistemas naturais e tecnológicos, apesar de suas diferenças.Embora a evolução natural tenha evoluído por bilhões de anos, a evolução tecnológica e econômica feita pelo homem causou um impacto significativo na Terra apenas nos últimos milhares de anos [1]. Conseqüentemente, as taxas evolutivas são muito diferentes quando comparamos os dois tipos de sistemas complexos: artificial versus natural [3]. A evolução natural precisa esperar que mutações favoráveis ​​aleatórias no DNA de um organismo ocorram ao longo de muitas gerações, enquanto na evolução tecnológica novas idéias podem se tornar novos produtos da noite para o dia. Parece que a evolução tecnológica está constantemente acelerando, ela está se movendo em várias taxas por todo o planeta, mas no geral, desde a revolução industrial, a taxa de complexidade dos sistemas feitos pelo homem parece estar geralmente se acelerando. Diferentes taxas de evolução em todo o planeta também são verdadeiras para a evolução natural. Na floresta tropical, muitas espécies podem emergir rapidamente porque as condições naquele ambiente são abundantes e favoráveis ​​para a vida. Há água doce, sol e chuva, e as temperaturas são ideais para que a vida biológica natural evolua e prospere. Outras áreas do planeta, como desertos áridos, quentes ou frios, não promovem uma evolução natural rápida, e o surgimento da complexidade nesses locais é mais lento. As condições permissivas para o crescimento são óbvias para os sistemas naturais, mas menos definidas para a evolução tecnológica. A evolução tecnológica está se movendo a taxas muito mais rápidas nas grandes cidades ou na Web, onde as interações entre as pessoas e a demanda por novos produtos são maiores do que em regiões menos habitáveis ​​do globo. No entanto, existem forças que equilibram essas tendências. A difusão geográfica das inovações [19] e a disseminação da complexidade fazem com que a complexidade tecnológica e natural se espalhe para lugares remotos da Terra. A complexidade tecnológica está cada vez mais povoando o ar, o mar e o espaço sideral. O mar está repleto de vida natural, mas não é favorável à vida humana e à evolução tecnológica. O espaço, por outro lado, pode ser considerado o melhor lugar para robôs e computadores porque é isolado do calor prejudicial, poeira e agentes bacterianos [20].

5. Tipos de sistemas versus suas instâncias

Um instantâneo de um sistema complexo em um determinado momento do tempo captura o estado das variáveis ​​do sistema como estão naquele momento. Esse estado de congelamento no tempo de um sistema é a manifestação da instanciação de variáveis ​​de diferentes tipos. A distinção entre tipos de variáveis ​​e instanciação de variáveis, ou tipos de sistemas complexos versus sistemas complexos reais, é crítica para introduzir mais clareza. Uma instância de uma variável que é parte de um sistema complexo, ou o estado de um sistema complexo inteiro, normalmente segue o ciclo de nascer, viver e morrer. Por outro lado, a variável, ou o sistema complexo modelo, é uma representação abstrata do tipo de sistema variável ou complexo que é. Não é uma entidade física real, mas um modelo. Tanto o sistema complexo quanto as instâncias variáveis, bem como seus tipos, podem evoluir. No entanto, instâncias reais de variáveis, ou sistemas complexos inteiros, evoluem apenas durante o tempo em que estão presentes ou vivos, enquanto os modelos podem evoluir indefinidamente. Você é uma instância do sistema complexo que é um modelo humano. O modelo de uma variável, ou o tipo de um sistema complexo, a generalização abstrata dos tipos da coisa real, pode evoluir sem a necessidade de ser limitado à existência real. O modelo não tem limites temporais. Em linguagens de programação de computador, a distinção entre variáveis ​​e tipos de variáveis ​​é clara. As variáveis ​​podem ser de diferentes tipos. As variáveis ​​são primeiro declaradas para se tornarem instanciadas. As variáveis ​​são então atribuídas aos valores que se ajustam ao seu tipo durante a execução do programa. Esses valores podem mudar durante a execução do programa, e as variáveis ​​que contêm os valores permanecem no programa por um curto período de tempo durante a execução do programa. Da mesma forma, as células têm DNA que serve como um modelo para produzir instâncias de RNA e moléculas de proteína. Essas analogias podem ajudar a considerar a distinção entre uma instância e um tipo, ou um modelo, de um sistema complexo ou uma variável dentro de um sistema complexo.

6. Resumo dos princípios de design com relações iniciais

A teoria da complexidade geralmente se concentra em apenas alguns dos princípios de design de sistemas complexos, na maioria das vezes aplicada a apenas um sistema complexo do mundo real: ironicamente, ainda reducionismo. A visão reducionista propõe que sistemas complexos são feitos de partes, e a compreensão dessas partes pode levar ao entendimento de todo o sistema [21]. Essa visão dominou a ciência no passado, mas agora é aceito que novos métodos são necessários para entender melhor a complexidade, como as partes se unem para dar origem a algo maior do que as partes [22,23]. Para alcançar esse entendimento, pode ser útil examinar como os padrões de projeto de sistemas complexos estão relacionados. Para desenvolver a intuição sobre essa ideia, uma coleção inicial de princípios de design de sistemas complexos é mencionada a seguir, com uma breve descrição de cada princípio. O próximo passo é tentar identificar como esses princípios estão relacionados. A esperança é que as relações entre esses princípios de design se tornem imediata e intuitivamente óbvias. Uma coisa a ter em mente é que as definições de muitos desses conceitos abstratos podem não ser precisas - isso é um problema porque uma definição pode significar coisas diferentes para pessoas diferentes. Essas definições podem certamente melhorar, mas torná-las perfeitas é desafiador e pode exigir representação matemática formal. As descrições dos princípios de design apresentadas a seguir são abstratas, mas reais. Portanto, tente não se preocupar por um momento com as frases específicas das definições, mas com a essência de seu significado. Alguns desses princípios de design são observados em sistemas complexos em geral, abrangendo sistemas naturais e tecnológicos, com algumas relações sugeridas entre os conceitos.

A sobrevivência do mais apto é um padrão de projeto central que dá forma a sistemas complexos [2]. Este conceito é resultado da competição. A competição muitas vezes não é justa, onde os ricos e em boa forma geralmente se tornam mais ricos ou aptos mais rápido do que os outros [16]. Os ricos ficam mais ricos é um processo de crescimento onde os ricos, aqueles que têm muitos relacionamentos, centrais, essenciais e adequados, crescem mais rápido do que os pobres, solitários, inadequados, fracos e menos conectados. Agentes complexos em ambientes complexos comumente também crescem por duplicação-divergência [17]. Duplicação-divergência é um conhecido princípio de design biológico da evolução natural que também é comum na evolução tecnológica, economia ou na web. Por exemplo, modelos de carros, sites e software de sucesso em geral evoluem por meio de duplicação-divergência. Conseqüentemente, o romance bem-sucedido e o agente, organismo ou produto complexo adequado podem se tornar um atrator, atraindo mais conexões e cópias dele do que para ele [10]. Às vezes, novos e bem-sucedidos agentes complexos emergem da fusão de dois agentes existentes, para formar um novo agente, produto ou organismo inovador e mais competitivo. Uma vez bem-sucedidos, os agentes inovadores se replicam e diversificam rapidamente. Portanto, a inovação desempenha um papel importante na evolução contínua de um sistema complexo. As inovações só podem ser realizadas com base em inovações anteriores já existentes, solidificadas e bem-sucedidas [19]. Portanto, como mencionado acima, os sistemas complexos são organizados em camadas, onde cada camada estabelece uma base sólida para que a camada de próxima ordem seja capaz de evoluir.

Outro princípio essencial e relacionado é a transferência de informações. A informação flui constantemente, comumente comprimida, descomprimida e traduzida. Os transmissores transmitem informações e os sensores as interceptam. Os agentes em sistemas complexos não só têm a capacidade de ouvir passivamente e se adaptar ao seu ambiente, mas também podem se comunicar com o ambiente e mudar o ambiente para atender às suas necessidades. Os sensores passam informações sobre o estado do ambiente para os centros de processamento centrais internos. Antes que as informações sejam transmitidas a esses centros, o sinal pode ser amplificado e filtrado. Nos centros de processamento, os classificadores usam as informações de maneira inteligente, aprendendo com as experiências para tomar decisões ideais sobre como responder e se adaptar ao estado do ambiente na próxima vez que forem expostos a um estado anterior. Conseqüentemente, esses classificadores usam memória para determinar a resposta futura apropriada do agente. Freqüentemente, essa resposta é simplesmente ligar ou desligar um interruptor. Sensores e outros componentes que transmitem informações implementam tais interruptores, bem como filtros e amplificadores para converter informações ruidosas do ambiente em mensagens valiosas e úteis, geralmente por meio do processo de discretização ou digitalização. Identificar, simbolizar, agrupar e classificar sinais são maneiras de abstrair muitos objetos semelhantes e observações relacionadas a formas do ambiente em representações abstratas simplificadas. Grupos e classes são rotulados, convertidos de sua realidade física em símbolos codificados em mensagens. Esses símbolos tornam mais fácil para a unidade de processamento central processar informações do ambiente e calcular a resposta apropriada, que envolve a transmissão de informações a outros agentes complexos. Para calcular a resposta certa, os centros de processamento interno usam aprendizagem, memória e adaptação. A capacidade de se adaptar a novos ambientes é crítica para a sobrevivência do agente complexo que vive no ambiente complexo. Robustez às flutuações e mudanças no ambiente é necessária para a aptidão geral e viabilidade [24]. No entanto, um equilíbrio entre rigidez, robustez e tolerância à mudança versus flexibilidade à mudança é necessário para fornecer o nível necessário de plasticidade para a adaptação adequada [25]. Quando o aprendizado é bem-sucedido, as respostas geralmente são automatizadas. A automação também é necessária para uma produção eficiente. Mecanismos eficientes e sofisticados existem para fabricar muitas réplicas (quase exatas) de agentes complexos e suas peças. Isso permite que o ciclo de nascimento-vida-morte continue e que o tipo de sistema complexo prolifere continuamente. O conceito de nascimento-vida-morte está relacionado à observação de que sistemas complexos e suas partes são dinamicamente substituídos por novas partes, enquanto os padrões globais de todo o sistema complexo e ecossistema permanecem. Por exemplo, as proteínas em uma célula mudam continuamente, as moléculas de água em um rio não são as mesmas, mas o rio permanece em fluxo constante, os carros na rodovia continuam passando, as células sanguíneas viajam através dos vasos sanguíneos e as pessoas se deslocam para frente e para trás e do trabalho dentro e fora de uma cidade grande, esses são apenas alguns exemplos. Em alguns desses casos, esses agentes complexos, ou suas partes, circulam. Esse é o caso das células sanguíneas, ou das pessoas que se deslocam para o trabalho, enquanto em outros casos os agentes complexos que fluem, ou suas partes, são completamente substituídos todas as vezes. Conseqüentemente, sistemas complexos possuem sistemas de transporte elaborados e eficientes que permitem a transferência de recursos e agentes para locais remotos de forma rápida e eficiente. Esses sistemas de transporte são comumente organizados em uma estrutura hierárquica semelhante a uma árvore, onde as folhas da árvore, as localizações dos terminais no sistema semelhante a uma árvore, geralmente têm um endereço único codificado em uma sequência de símbolos. A estrutura hierárquica dos sistemas de transporte é comum em sistemas complexos. Para se movimentar, a locomoção é necessária. Locomoção é a habilidade de agentes complexos de se moverem em seu ambiente complexo. Os sistemas econômicos contam com aviões, navios e caminhões para transferir mercadorias e trabalhadores de um endereço de terminal exclusivo para outro endereço. As plantas botânicas não têm a capacidade de se mover, e essa deficiência é compensada com uma incrível capacidade de usar a energia solar, capacidade de extrair nutrientes do solo e capacidade de polinizar e se reproduzir com eficácia sem a necessidade de viajar. As plantas e outros sistemas naturais complexos têm sementes que contêm informações compactadas que podem ser usadas para criar cópias completamente novas dos mesmos agentes complexos. Essas sementes muitas vezes têm mecanismos para viajar e se difundir para atingir seu alvo de fertilização ideal. Eles são gerados em muitas cópias, onde cada cópia é ligeiramente diferente, e onde apenas algumas serão selecionadas para polinizar a próxima geração.

Barreiras notáveis ​​estão presentes para proteger agentes complexos de outros agentes e do exterior. Esses contêineres, ou módulos, escondem internos de externos expostos. Os externos possuem interface, facilitando a comunicação com o ambiente e outros sistemas, utilizando protocolos, símbolos e sinalizadores padrão. Relacionado a isso está o princípio de design plug-and-play que permite a reutilização e a generalidade. Este princípio permite que sistemas complexos trabalhem juntos para formar sistemas de ordem superior. Essa modularidade cria hierarquias. Os sistemas complexos que interagem têm a capacidade de alternar entre o comportamento individual e o comportamento de uma só vez. Quando em um pacote, os sistemas complexos costumam formar formas geométricas distintas. As formas em sistemas complexos comumente se tesselam, formando mosaicos elaborados [26]. Sistemas complexos polimórficos em um pacote se comportam aleatoriamente em paralelo, mas geralmente exibem uma sincronicidade incrível. A sincronicidade pode ser alcançada por meio da governança, por exemplo, por um maestro que sinaliza para uma orquestra, mas muitas vezes a sincronicidade não requer governança em sistemas complexos. A aleatoriedade e o ruído são necessários para esse comportamento emergente. O ruído também é necessário para outros aspectos do comportamento dinâmico que oferece suporte à complexidade e à evolução. O ruído é um mecanismo necessário para superar a estagnação em um estado mínimo evolutivo. A aleatoriedade e o ruído resultam em uma busca constante por homeostase, mas sistemas complexos nunca se estabelecem em um estado estacionário para sempre [27]. Sistemas complexos crescem continuamente, melhoram em aptidão e aumentam em complexidade porque seu ambiente está constantemente mudando nessa direção [28]. As transições de fase acontecem em curtos períodos de tempo onde um sistema, estando em um estado bastante estável, passa por uma pequena mudança que induz muitas mudanças, transformando o sistema em outro novo estado quase estável [10]. Encontrar um estado de condicionamento físico aprimorado é um princípio de design diretamente relacionado à eficiência e utilização de energia.

Enquanto a maioria dos processos em sistemas complexos usam energia, e onde agentes complexos competem por recursos energéticos, a utilização de energia pelos sistemas está mais preocupada com a adequação geral e menos com a conservação e eficiência energética [29]. Este é um dos muitos conceitos que diferenciam os sistemas complexos dos sistemas típicos estudados na física. No entanto, a conservação e a eficiência energética podem ajudar sistemas complexos a competir melhor. É interessante que muitas vezes organismos mortos se tornam a fonte de energia para outros organismos, enquanto a matéria orgânica mais decomposta, o petróleo bruto, serve como a principal fonte de energia para a fase inicial da evolução tecnológica que vemos hoje. A maioria dos sistemas complexos normalmente produz resíduos em ecossistemas equilibrados; os resíduos de um sistema complexo são um recurso para outro. No entanto, sistemas tecnológicos complexos feitos pelo homem produzem resíduos que não são bem reciclados. Relacionados a isso estão os loops de feedback, que são estruturas dinâmicas importantes que colocam em movimento a criação de sistemas complexos. A sopa metabólica primordial era feita de enzimas simples formando loops de feedback concorrentes [18]. A competição envolve a ação em mercados, onde o comércio torna dois ou mais sistemas complexos vencedores. O comércio bem-sucedido exige diversidade de produtos e especialização de serviços. Os vencedores no comércio costumam ser os inovadores ou os melhores ouvintes da inovação. O comércio resulta em cooperação, que pode se desenvolver em simbiose: a co-dependência de dois sistemas complexos separados um do outro para coexistir. A simbiose unidirecional é parasitismo. Os agentes complexos parasitas usam o sucesso de seus hospedeiros para suas próprias necessidades de sobrevivência. Os agentes complexos bem-sucedidos devem aprender a se auto-reparar e combater os parasitas, enquanto os parasitas se envolvem em um jogo de estratégias criativas de evasão. Parasitas às vezes matam seus hospedeiros, mas não antes de se replicarem e fazerem com que suas cópias saltem para outros hospedeiros, para que possam se espalhar.

Todos os conceitos listados acima apresentam brevemente alguns dos princípios de design de sistemas complexos com alguns relacionamentos sugeridos entre eles. Mas explicações mais detalhadas são necessárias para descrever todos esses conceitos com menos ambigüidade. Além disso, são necessários exemplos específicos para ilustrar como esses conceitos tomam forma em sistemas naturais e tecnológicos do mundo real. Essas descrições detalhadas estão além do escopo desta revisão aqui, no entanto, estamos preocupados em pensar sobre como algumas dessas observações gerais sobre sistemas complexos se aplicam às células humanas e como tal perspectiva pode informar a biologia de sistemas.

7. A célula humana: um exemplo de sistema complexo

A célula humana é uma complicada máquina natural viva. As células que juntas compõem nossos corpos são um exemplo prototípico de um sistema complexo natural que foi desenvolvido e otimizado ao longo de bilhões de anos. O que torna as células humanas parcialmente um sistema complexo típico é que elas são feitas de muitos tipos diferentes de componentes com muitas cópias dos mesmos componentes, todos trabalhando juntos, interagindo em conjunto e em paralelo para formar uma entidade funcional de alta ordem que é uma parte de um organismo.

Somos formados por aproximadamente 50 trilhões de células. Quase todas essas células contêm o mesmo código genético, que é feito de longas moléculas de DNA, que são fios que contêm o modelo e as instruções simbólicas necessárias para formar um organismo inteiro. As informações sobre como construir um organismo completo estão bem compactadas nos núcleos das células humanas. Embora o DNA em todas as nossas células seja o mesmo, os cerca de 400 tipos diferentes de células que constituem nosso corpo são marcadamente diferentes uns dos outros. Isso ocorre porque, dentro de cada tipo de célula, diferentes conjuntos de genes são expressos. Essa expressão diferencial de genes é o resultado de diferentes sinais extracelulares que instruem as células como se comportar. As células recebem sinais extracelulares de outras células, dizendo-lhes quais genes devem expressar e, por sua vez, quais proteínas fazer e, em última análise, como se comportar em qual tipo de célula devem se tornar. As células podem formar estruturas elaboradas e se tornar especializadas devido a tais protocolos de comunicação célula-célula que resultam de interações célula-matriz ou de sinais parácrinos ou endócrinos vindos de outras células transportadas por pequenas moléculas que podem passar através da membrana celular ou se ligar a receptores na superfície da célula. Esses são os sensores do sistema complexo. As vias de sinalização celular intracelular são desencadeadas pela combinação complexa de fatores extracelulares, todos agindo em paralelo para informar as células sobre o estado do ambiente.Essa forma de sinalização controla a dinâmica das redes de regulação gênica que determinam o programa de expressão gênica da célula. Os receptores de superfície celular atravessam a bicamada lipídica da membrana plasmática da célula. Esta é a barreira do sistema complexo da célula. Esses receptores ouvem o que está acontecendo fora da célula e comunicam mudanças do ambiente aos componentes dentro das células. Quando a concentração bioquímica de um neurotransmissor em uma região do cérebro, ou de um hormônio no sangue, é alterada, os receptores na superfície da célula podem ser ativados ou inibidos. A informação dessa mudança é comunicada ao maquinário da unidade central de processamento da célula, que é uma intrincada rede de sinalização de proteínas e metabólitos que amplificam, filtram, processam, decodificam e transmitem informações. Pequenas moléculas extracelulares chamadas ligantes, como hormônios, neurotransmissores ou drogas, ligam-se diretamente às proteínas receptoras. A ligação de biomoléculas extracelulares aos receptores potencializa os receptores para transduzir sinais, alterando a estrutura tridimensional dos receptores. Essa mudança na conformação estrutural de um receptor faz com que outras proteínas presentes no interior da célula, como enzimas, alterem seu nível de atividade, por exemplo, ligando-se ou desligando-se aos receptores. Essas interações intracelulares podem levar à ativação de outras enzimas que catalisam reações bioquímicas dentro da célula. Essa dinâmica biomolecular resulta na transferência de informações de fora da célula para as regiões internas da célula. Uma cascata de reações bioquímicas está constantemente agindo dentro das células em paralelo, onde diferentes vias de sinalização estão constantemente sendo ativadas e desativadas. Assim, informações de milhares de receptores de diferentes tipos, presentes na superfície de cada célula, são integradas para determinar o comportamento da célula. Isso pode ser alcançado através da regulação da expressão gênica por meio da ativação ou inibição de fatores de transcrição. Fatores de transcrição são proteínas que se ligam ao DNA da célula para regular a expressão gênica. Outros efetores de eventos de sinalização celular são proteínas que regulam a tradução de proteínas, degradação de proteínas, modulação da atividade elétrica por meio de modificações pós-traducionais de proteínas de canal na membrana, bem como a regulação de várias outras máquinas celulares e organelas dentro das células [30].

Um dos resultados dessa regulação é a capacidade de algumas células humanas de rastejar [31-33]. A direção e a velocidade do rastreamento são determinadas pela rede de sinalização celular [32], e podem ser consideradas um dos atuadores da célula. Outra organela regulada pela rede de sinalização celular é a mitocôndria. As mitocôndrias nas células atuam como motores e sensores [34]. Eles produzem as fontes de energia em moeda comum ATP, GTP e NAD +. Essas moléculas carregadas de energia podem ser usadas por muitas proteínas para realizar seu trabalho. Curiosamente, as mitocôndrias nas células detectam os níveis de energia e, se recebem certos sinais, podem induzir a morte celular programada, também chamada de apoptose [35]. Esse comportamento altruísta é iniciado pela mitocôndria ao liberar proteínas que desencadeiam sinais que levam a célula ao suicídio para a melhoria de todo o organismo. As origens evolutivas da mitocôndria também exemplificam a simbiose. A semelhança da mitocôndria com algumas bactérias que existem hoje sugere fortemente que as células foram inicialmente infectadas com a bactéria e, gradualmente, a bactéria tornou-se parte da célula por meio de uma relação endossimbiótica em evolução [36].

A morte celular programada às vezes é necessária se a célula estiver danificada ou infectada. No entanto, antes de tomar essa medida drástica para lidar com a infecção ou dano, as células evoluíram para ter mecanismos de defesa e autorreparação. Um exemplo de sistema de defesa em células humanas é a resposta do interferon à infecção viral [37]. As células têm receptor específico e proteínas intracelulares que podem detectar o RNA de fita dupla viral e sinalizar para a rede de sinalização celular para ativar uma resposta imune. Tal resposta imune sinaliza às células vizinhas a notícia sobre a infecção, bem como desencadeia uma reação interna para lidar com o objeto estranho de várias maneiras [38]. Da mesma forma, um exemplo de mecanismo de autorreparação é a resposta a danos no DNA, um mecanismo que pode reparar quebras de DNA de fita dupla [39]. A maquinaria de resposta a danos no DNA também está ligada à maquinaria de morte celular programada. Se o dano ao DNA for muito extenso, o maquinário sinaliza para a rede de sinalização celular para ativar a apoptose. A maquinaria de resposta a danos no DNA também está ligada ao aparato do ciclo celular, a incrível capacidade das células de se auto-reproduzirem com eficiência. Se o dano ao DNA for detectado, o programa do ciclo celular é sinalizado para parar. O dano celular pode ser causado por espécies reativas de oxigênio, um subproduto do metabolismo [40,41]. Isso pode ser considerado um dos produtos residuais da célula. As células desenvolveram mecanismos para neutralizar as espécies reativas de oxigênio, bem como para usá-las para sinalização celular, mas em níveis elevados podem causar danos e levar a doenças. Outro exemplo de mecanismo de eliminação de resíduos de células é a observação recente de que nosso cérebro encolhe enquanto dormimos. Um estudo recente sugeriu que isso é necessário para remover toxinas metabólicas acumuladas durante o dia enquanto estávamos acordados e usando nossos cérebros plenamente [42]. Na doença de Alzheimer, as placas amilóides que se formam no cérebro podem ser consideradas resíduos celulares que são manuseados de forma inadequada [43]. O ciclo circadiano nas células é apenas um dos vários relógios embutidos na sinalização celular e nas redes de regulação gênica. Esses relógios garantem a regulação cíclica de processos que precisam estar ativos periodicamente [44,45]. As conexões acima entre os padrões de projeto gerais observados em muitos sistemas complexos e aqueles observados em células humanas são visualmente resumidas (figura 2). As conexões listadas não são todas inclusivas e feitas aqui apenas para ilustrar o conceito geral. Também se espera que, à medida que aumentarmos nossa compreensão dos componentes internos das células humanas, muitos mais exemplos surgirão.

Figura 2. A célula humana é um sistema complexo prototípico. Em vermelho e fora da caixa estão as propriedades gerais de sistemas complexos. Dentro estão manifestações desses conceitos abstratos em células humanas. Artigos de revisão que explicam melhor alguns dos sistemas subcelulares mencionados na figura são os seguintes: rastreamento celular [31-33], mitocôndria [34-36], resposta do interferon [37,38], rede de sinalização celular [30], dano ao DNA resposta [39], espécies reativas de oxigênio [40,41], ritmos circadianos [44,45] e autofagia [46]. (Versão online em cores.)

8. Conclusão

As células e seus constituintes internos são muito pequenos para serem observados a olho nu, e os componentes macromoleculares dentro das células só são possíveis de observar com os melhores microscópios. Até recentemente, só podíamos estudar alguns componentes moleculares dentro de uma célula em um único experimento. No entanto, com os novos avanços biotecnológicos das últimas décadas, podemos agora compreender o funcionamento interno das células em uma escala global maior com resolução e detalhes refinados. Isso ocorre porque essas novas biotecnologias emergentes, por exemplo DNA, RNA e sequenciamento de proteínas, podem medir o nível de muitas espécies moleculares em um único experimento ao mesmo tempo. Essas tecnologias produzem instantâneos do estado das muitas variáveis ​​que compõem o sistema complexo celular. Essa revolução na biologia celular e molecular é chamada de biologia de sistemas [22], um termo que agora é intercambiável com bioinformática de big data [47]. Ele permite a compreensão da regulação da célula de forma mais global e holística. No entanto, para alcançar esse entendimento, novas teorias explicando como todas essas partes se juntam para produzir funções de alta ordem também são necessárias. Mas antes que tais teorias possam se formar, precisamos ser capazes de lidar com as massas de dados coletados usando essas novas tecnologias. Com a rápida redução dos custos de computação e armazenamento, e tecnologias que permitem registrar quase tudo, podemos agora rastrear o estado das variáveis ​​que compõem muitos tipos de sistemas complexos, ao longo do tempo e sob várias perturbações espontâneas controladas ou naturais, incluindo humanas células. Quantos desses dados precisamos coletar para construir uma representação precisa de um sistema celular humano inteiro? Como podemos extrair melhor as pepitas de conhecimento desses dados e fazer previsões sobre comportamentos e condições do sistema que ainda não foram medidos ou ainda não foram vistos? Como podemos visualizar e integrar esses dados de alta dimensão? Esses são alguns dos grandes desafios que os cientistas de dados enfrentam hoje, incluindo biólogos de sistemas computacionais.

O campo da biologia de sistemas é rico e pobre em dados. É rico em dados porque há montes de dados já coletados, mas precisam ser analisados, e pobre em dados porque o sistema é tão complexo e difícil de observar e, portanto, atualmente, os dados que já coletamos são claramente insuficientes para entender completamente os intrincados mecanismos moleculares que conduzem o comportamento celular humano.

Atualmente, não entendemos totalmente todos os detalhes moleculares sobre como as redes de sinalização celular realmente se integram e processam informações para regular a função celular. As questões abertas incluem como os muitos ligantes diferentes, difundindo-se na mídia extracelular e capazes de se ligar a diferentes e múltiplos tipos de receptores, iniciam mudanças na atividade intracelular que resultam em fenótipos celulares alternativos. Até recentemente, os biólogos celulares e moleculares vinham usando uma abordagem reducionista para estudar um sistema tão complexo. O reducionismo na biologia fez com que os experimentalistas passassem toda a sua carreira científica focando na análise de apenas um ou alguns genes e seus produtos de proteína onde, na verdade, cada célula de mamífero tem milhares de diferentes tipos de genes e proteínas expressos a partir desses genes, para funcionar completamente simultaneamente. Todos esses diferentes tipos de proteínas estão trabalhando juntos em conjunto, influenciando a atividade e o nível de abundância uns dos outros. No entanto, como essas biomoléculas são tão pequenas, não podemos ver exatamente como elas funcionam, e temos que recorrer à medição de sua atividade por meio de métodos indiretos. O estudo de apenas alguns genes ou proteínas por laboratórios individuais ainda domina a pesquisa biomédica hoje. As informações dos experimentos de gene único de baixo rendimento e trabalho intensivo conduzidos por muitos laboratórios diferentes em todo o mundo estão se acumulando continuamente. As informações desses estudos, caracterizando proteínas individuais e suas interações, podem ser usadas para reconstruir, por meio da integração de dados, uma imagem mais global do quebra-cabeça regulatório celular [30]. No entanto, essa coleta de dados sofre de vieses de foco de pesquisa [48] e questões de reprodutibilidade [49]. No entanto, as abordagens da biologia de sistemas estão gradualmente se tornando o novo padrão. O conceito de estudar sistemas em biologia foi introduzido antes, mas não havia detalhes moleculares suficientes disponíveis para ligar as interações moleculares ao comportamento do sistema [22].

Nos últimos anos, muito entusiasmo foi gerado a partir das oportunidades apresentadas pela promessa de inteligência artificial e aprendizado de máquina e, em particular, o aprendizado profundo. Aplicações de aprendizado profundo para biologia de sistemas podem de fato acelerar a descoberta por imputação de conhecimento [50]. O aprendizado profundo pode fornecer respostas sem a necessidade de saber todos os detalhes, mas também pode descobrir novos conhecimentos que os pesquisadores negligenciaram, da mesma forma que uma rede neural profunda descobriu novas estratégias para o jogo Go, estratégias nunca consideradas pelos humanos por mais de 2.000 anos de dominar o jogo deste jogo complexo [51]. A evolução tecnológica também está vendo um rápido progresso devido aos avanços em tornar os algoritmos de aprendizado profundo mais acessíveis por meio de hardware especializado e bibliotecas de software de código aberto fáceis de usar. Embora esses desenvolvimentos possibilitem o progresso, esse progresso às vezes pode ser alcançado sem a compreensão completa das implicações extraídas de uma perspectiva da teoria de sistemas complexos. Nesta revisão, tentei destacar ainda mais a importância de obter uma compreensão mais profunda da célula humana como um sistema complexo, bem como de outros sistemas complexos ao nosso redor e dentro de nós.


Inferência de rede

O surgimento de métodos de alto rendimento revolucionou o estudo de doenças na última década e facilitou muito a exploração de interações entre entidades biológicas. No entanto, examinar tudo isso experimentalmente ainda permanece técnica e financeiramente inviável. A reconstrução das relações de dependência subjacentes a partir dos dados observados surge como uma estratégia alternativa, que também pode ajudar a gerar potencialmente novas hipóteses biológicas. Essas técnicas têm sido amplamente exploradas em transcriptômica, onde dados de expressão de genes de microarray são usados ​​para inferir GRNs. Outras redes inferenciais de interesse são redes de ligação de transcrição, redes PPI, redes de coexpressão de genes e redes metabólicas. Como a maioria dos métodos é generalizável, revisaremos os métodos com foco nas aplicações do transcriptoma. Essas estratégias de inferência de rede baseadas em dados demonstraram recentemente um grande potencial na descoberta de redes perturbadas por doenças, conforme discutido posteriormente nesta seção.

A maneira mais simples de estimar a relevância dos pares é por coeficientes de correlação ou informações mútuas (MI). Além disso, podemos definir redes de módulos, como as implementadas na caixa de ferramentas de análise de rede de coexpressão de genes ponderados (WGCNA) [47], ou gerar uma rede normal desativando essas arestas com relevância abaixo de um certo limite. As redes geradas desta forma são não direcionadas e conhecidas como redes de correlação / relevância. Deve-se ter cuidado na aplicação direta desses métodos, pois eles podem gerar várias conexões indiretas como falsos positivos. Para superar essa limitação, a probabilidade de relacionamento do contexto (CLR) [48] derivou uma nova pontuação com base na distribuição de MI para servir como o atributo de borda, de modo que a taxa de falso-positivo possa ser controlada. O algoritmo para a reconstrução de redes celulares precisas (ARACNE) [49] realizou uma etapa de filtragem extra na qual a borda mais fraca em cada triplete seria interpretada como interação indireta e, portanto, removida. Esta abordagem foi considerada útil em um estudo de inferência GRN em células de mamíferos [49], mas sua complexidade de computação aumenta significativamente com o tamanho da rede. MRNet, que combina os dois critérios em CLR e ARACNE, foi implementado no pacote R MINET [50]. Tais métodos, embora superiores em simplicidade, têm limitações na identificação de efeitos de regulação conjunta e suas vantagens computacionais desaparecem quando etapas extras de filtragem são envolvidas para controlar a taxa de falso-positivo.

A inferência de rede também pode ser formulada como um problema de regressão, como em TIGRESS [51]. Por exemplo, a expressão de um gene (resposta) é considerada uma função da expressão de todos os outros genes (preditores). No TIGRESS, o laço é aplicado para ajudar a produzir padrões esparsos, pois os links identificados dessa forma têm menos probabilidade de serem indiretos. O resultado dessa estratégia também é conhecido como um estimador de relações de correlação parcial entre genes. Devido à configuração predefinida de 'preditor' e 'resposta', as redes inferidas desta forma são ponderadas e direcionais. GENIE3 [52] é um algoritmo semelhante que implementa regressão de floresta aleatória em vez de laço. Este algoritmo foi recentemente estendido no iRafNet [53] (disponível como um pacote R), onde vários dados são integrados para reduzir significativamente o espaço de busca.

Modelos probabilísticos de grafos, como inferência de rede Bayesiana (BN) [54], também podem ser usados ​​para estimar influências diretas. Eles calculam a probabilidade dos dados observados dadas várias redes a priori. Então, aquele com a maior probabilidade é selecionado como a rede mais provável. Os algoritmos BN podem capturar relações lineares, não lineares, estocásticas e combinatórias entre variáveis ​​e são poderosos para lidar com dados ruidosos devido à sua natureza probabilística. No entanto, esses algoritmos BN são geralmente demorados. BNFinder [55] aborda essa preocupação tirando proveito de vários núcleos da CPU, acelerando os algoritmos linearmente com o aumento do número de núcleos. O BNFinder foi recentemente usado para identificar genes com alterações transcriptômicas em fumantes e para estimar as relações direcionais entre essas alterações [56]. Neste trabalho, o espaço de busca foi ainda mais restrito ao realizar a inferência de BN apenas nos genes que foram expressos diferencialmente entre os grupos.

BNs são gráficos acíclicos direcionados e não permitem loops de feedback, que são características importantes em muitas redes biológicas. Para superar essa limitação, algoritmos de rede Bayesiana dinâmica (DBN) foram propostos. Nestes algoritmos, DBNs são estimados em função de observações de séries temporais, onde cada entidade é desdobrada em vários nós correspondentes aos pontos temporais. Em seguida, os algoritmos constroem priors, indicando a dependência estatística entre as variáveis ​​no momento inicial, e uma rede de transição, indicando a dependência entre nós em momentos consecutivos. Ao contrário dos algoritmos BN, os algoritmos DBN têm o poder de detectar loops cíclicos por meio das redes de transição. A maioria das ferramentas, como Banjo [57], SEBINI [58] e BNFinder [55], são projetadas para inferência estática de BN e DBN. Uma abordagem alternativa para dados de série temporal são as equações diferenciais ordinárias, que são projetadas especificamente para inferir interações dinâmicas entre entidades. Nesses modelos, a mudança em uma medida, ao invés da própria medida, é considerada o resultado de todas as outras variáveis. Métodos de módulo simples e abordagens de inferência de rede de correlação / relevância também são aplicáveis ​​a dados de série temporal. TD-ARACNE [59] e o algoritmo recentemente proposto, MIDER [60], são dois exemplos de pacotes que permitem dados de séries temporais como entrada.

Uma questão natural ao enfrentar tantos métodos para escolher é qual dos métodos é o melhor em uma determinada circunstância. No entanto, esta questão ainda não foi respondida de forma conclusiva. Embora muitos métodos novos afirmem ser superiores, também pode-se argumentar que esses métodos são complementares em vez de competitivos entre si. Todos os métodos têm suas próprias vantagens e limitações, especialmente quando aplicados em diferentes configurações experimentais. Marbach et al. [61] fizeram um extenso estudo de comparação na maioria dos métodos mencionados acima.Eles avaliaram esses métodos com base na área sob a curva de recuperação de precisão, que é responsável tanto pela taxa de falso positivo quanto pela taxa de verdadeiro positivo. Curiosamente, eles descobriram que nenhum método teve um desempenho ideal em todos os ambientes experimentais. Em contraste, a integração de vários métodos de inferência de rede mostra o desempenho mais robusto e de alto desempenho em diversos conjuntos de dados. Essa descoberta implica que métodos diferentes podem capturar apenas estruturas de rede parciais individualmente, mas felizmente podem se complementar bem. A mesma conclusão também foi feita em trabalho anterior [62]. Inspirado por isso, esforços têm sido feitos para desenvolver ferramentas que combinam redes inferidas por vários métodos (por exemplo, NAIL [63]). No entanto, a maioria desses métodos se torna limitada quando o volume de dados aumenta significativamente. As redes de relevância teriam um desempenho melhor em situações de alto volume de dados, mas infelizmente elas não são direcionais e têm maior probabilidade de incluir muitas bordas indiretas com uma alta taxa de falsos positivos. Uma estratégia simples, porém eficaz, para resolver esse problema é restringir o espaço de busca usando o conhecimento prévio, conforme discutido em [53] e [56]. Embora a maioria dos métodos de inferência de rede existentes sejam usados ​​atualmente para GRNs e redes de coexpressão, eles são igualmente valiosos para a inferência de outras redes, como redes metabólicas [64]. Finalmente, a maioria dos estudos atuais está focada na inferência de rede sob várias condições experimentais, mas alguns estenderam esses métodos para avaliar redes que são perturbadas por doenças. Por exemplo, dois estudos recentes [65, 66] usaram com sucesso esses métodos para identificar vários reguladores-chave das mudanças transcriptômicas na DA.


Discussão

O objetivo do nosso estudo foi demonstrar o uso de uma abordagem de sistemas integrativos para conectar os padrões de expressão gênica a características fisiológicas, fornecendo assim uma visão mecanicista da função do genoma sob condições de estresse abiótico. Central para nossa abordagem é o uso do conceito de assinatura genômica para caracterizar o fenótipo de estresse da planta e fornecer um link para as vias de rede subjacentes, módulos e, eventualmente, genes. O uso de dados de matriz de expressão para criar um sistema de catalogação de assinatura (banco de dados de assinatura de referência) foi usado anteriormente para caracterizar perturbações químicas em amostras de tecido e populações de cultura de células [47, 48] e, mais recentemente, para ligar genes e estados de doença a terapias potenciais [22, 23]. No presente estudo, estendemos a abordagem de catalogação de assinaturas para a biologia vegetal / genômica ecológica usando o conjunto de dados de estresse abiótico ATGenExpress para compilar nosso banco de dados de assinaturas de referência de primeira geração.

A validação do banco de dados de referência, e a abordagem em geral, foi realizada com conjuntos de dados independentes para UV-B [41], frio [42] e nossos próprios conjuntos de dados para calor, seca e os tratamentos calor-seca impostos simultaneamente. Ao todo, mais da metade dos tratamentos de estresse incluídos no banco de dados de assinaturas foram verificados por assinaturas de consulta independentes. Nossos resultados são encorajadores e mostram que, apesar das diferenças na plataforma de matriz, condições de crescimento e até mesmo a aplicação de tratamentos, a abordagem de assinatura é robusta na classificação do fenótipo de estresse de planta. Isso foi particularmente evidente com respostas específicas ao estresse altamente conservadas, como calor e UV-B. Ao mesmo tempo, nossos resultados ilustram a complexidade da resposta ao estresse que é característica das vias de cross-talk [8–14] e vários efeitos secundários de tratamentos prolongados. Por exemplo, as assinaturas iniciais de consulta de estresse de frio (3 he 6 h) mostraram similaridade muito alta com assinaturas de frio com apenas pontuações de similaridade fracas com outros fenótipos de assinatura. Alternativamente, a consulta fria de 24 horas mostrou semelhança com assinaturas frias, bem como com assinaturas de seca e osmótica. Este resultado provavelmente reflete os efeitos secundários do tratamento prolongado (3 he 6 h vs. 24 h) pelo frio. Não surpreendentemente, a co-ocorrência de resposta ao frio e desidratação refletida em suas vias de sinalização, ou cross-talk, é amplamente relatada na literatura [7, 49].

Um aspecto promissor da abordagem de assinatura aplicada neste estudo está no uso potencial para classificação do tratamento duplo imposto de calor / seca. Na natureza, o afastamento do equilíbrio homeostático, ou estresse, é frequentemente causado por vários fatores ambientais [46]. Calor e seca, por exemplo, são estresses co-ocorrentes que têm sido implicados em severas perdas de rendimento ([46], e citações dentro). Neste estudo, as pontuações de similaridade mais altas foram observadas com as assinaturas de referência de calor e seca, mas a significância da pontuação de seca dependia da profundidade das listas de assinaturas interrogadas (ver Arquivo Adicional 5). Uma explicação para esse achado é que as transcrições responsivas à seca estavam mais abaixo na lista de assinaturas do que as transcrições induzidas por calor mais responsivas, exigindo, assim, uma maior profundidade das listas de assinaturas a serem comparadas. Isso sugere que deve-se ter cuidado com as comparações entre múltiplos fenótipos de estresse. No entanto, nossos resultados são encorajadores a este respeito e pesquisas futuras devem considerar meios estatísticos adicionais para determinar a profundidade das comparações da lista de assinaturas.

A teoria e a análise de rede foram usadas na tentativa de relacionar as informações de assinatura fenotípica aos programas de transcrição de todo o genoma. A teoria das redes, em geral, é promissora nesse sentido, pois nos permite ver a biologia como um sistema de redes e módulos interagentes [27]. Aqui, usamos a abordagem de rede de coexpressão de genes ponderados recentemente proposta por Zhang e Horvath [20], que tem sido usada com sucesso para ligar alvos moleculares a sinais oncogênicos [30], características complexas (por exemplo, peso de camundongo [50]) e até mesmo divergência de rede entre os padrões neurais de humanos e chimpanzés [19]. Esta abordagem é particularmente relevante para nossa aplicação porque é baseada em agrupamento não supervisionado, contorna vários problemas de teste ao relacionar informações de genes a características fisiológicas e não precisa a priori informações de ontologia genética. O último ponto é especialmente importante para a genômica ecológica, que continua a fazer a transição do uso de organismos modelo para aqueles de maior relevância ecológica.

Os resultados da análise da rede de coexpressão de genes ponderados produziram seis módulos distintos do conjunto de dados de estresse abiótico. É importante ressaltar que essa abordagem não supervisionada agrupou genes em módulos de rede que refletem o processo biológico. Por exemplo, os genes do módulo marrom participam claramente dos processos fotossintéticos, enquanto os genes do módulo turquesa contribuem para a regulação do amido e da sacarose. Além disso, foram identificados módulos específicos de resposta ao estresse. O módulo verde, por exemplo, era quase inteiramente exclusivo para o caminho do estresse por calor e foi, de fato, enriquecido com genes conhecidos por participar de programas de resposta ao calor. Igualmente interessante foi a identificação de genes modulares que participam de múltiplas vias responsivas ao estresse. Isto foi aparente para módulos que consistem em vias metabólicas conservadas, isto é, módulos marrons (fotossíntese) e azuis (metabolismo de amido / sacarose).

Um dos aspectos mais promissores da análise da rede de coexpressão de genes ponderados foi a identificação de um módulo responsivo ao estresse abiótico comum (módulo vermelho) que enriqueceu genes diferencialmente expressos para todos os tratamentos investigados. O gene mais conectado, ou hub, dentro deste módulo era uma proteína da família de repetições de anquirina não caracterizada que era específica para nossa análise. Foi relatado que as proteínas de anquirina atuam como reguladores na sinalização do ácido salicílico, que é uma molécula chave na transdução de sinal das respostas de estresse biótico [51]. A descoberta deste membro da família da anquirina como o centro em nosso módulo responsivo ao estresse comum sugere que a sinalização do ácido salicílico pode desempenhar um papel na resposta ao estresse abiótico, o que corroboraria os resultados do ácido salicílico aplicado exogenamente [52]. Além disso, este módulo responsivo ao estresse comum foi enriquecido com genes conhecidos por participarem das vias de sinalização do cálcio e da calmodulina, que demonstraram participar de uma infinidade de funções celulares, incluindo a morte celular [53].

Embora nossas descobertas sejam robustas no contexto atual, várias questões ainda precisam ser respondidas. Por exemplo, o banco de dados de referência é gerado a partir de sistemas imediatamente perturbados que normalmente exibem mudanças marcadas e altamente significativas na abundância da transcrição e não inclui estados aclimatados onde as mudanças na abundância da transcrição são tipicamente menores. Isso foi recentemente demonstrado em estudos que investigam mudanças na expressão gênica em resposta ao crescimento de longo prazo em concentrações elevadas de dióxido de carbono [54-56]. Portanto, a viabilidade de escanear o banco de dados com uma assinatura de um organismo totalmente aclimatado e obter uma assinatura altamente correlacionada é incerta. No entanto, hipotetizamos que o estado aclimatado também será caracterizado por padrões de expressão únicos que, em teoria, deveriam ser receptivos à nossa abordagem. Como Lamb et al. [22], também não temos certeza de como interpretar a significância da pontuação de similaridade. Exclusivo em nossa abordagem é o uso de estatísticas de listas ordenadas para comparar assinaturas. Este teste estatístico fornece um p-valor baseado em dados permutados que indica se as comparações de assinaturas são mais semelhantes do que apenas por acaso. Infelizmente, a interconexão entre as vias responsivas ao estresse resultou em baixa p-valores mesmo para algumas comparações de pontuação de baixa similaridade (dados não mostrados). No entanto, relutamos em desconsiderar o p-valor inteiramente, porque conforme o banco de dados de assinatura de referência cresce e mais conjuntos de dados diversos são incluídos, o p-valor pode ajudar a atribuir fenótipos à categoria geral (por exemplo, estresse abiótico versus desenvolvimento).

Aqui, uma abordagem de primeira etapa para classificar e compreender os processos por trás do fenótipo de estresse da planta é apresentada. Integramos duas técnicas analíticas que tradicionalmente são aplicadas apenas na comunidade biomédica. Os resultados de nossa adaptação dessas técnicas mostram que é possível obter uma assinatura de consulta desconhecida e, por meio de um software de correspondência de padrões, fazer uma varredura em um banco de dados de referência para classificar fenótipos de estresse de planta singulares e múltiplos. Então, pode-se usar uma série de técnicas inferenciais para vincular atributos fenotípicos a seus genes e módulos de sinalização correspondentes. Em essência, esta técnica fornece uma ferramenta que permite navegar pelos fenótipos potenciais de um determinado Arabidopsis genótipo. No contexto atual, a abordagem se restringe a um único organismo. No entanto, uma série de avanços técnicos, incluindo transcriptômica baseada em sequência [57], algoritmos de ontologia genética comparativa [58] e abordagens analíticas para ligar características de rede à genética quantitativa [59] ilustram o potencial de enriquecimento de nossa metodologia para abordar questões de evolução e interesse ecológico, particularmente o desenvolvimento de traços fisiológicos.

Existem dois atributos de nossa abordagem que facilitam seu uso para tais fins. Primeiro, a técnica é aplicada dentro de uma estrutura de rede. A teoria das redes tem sido bem recebida na biologia molecular por fornecer uma estrutura de 'biologia de sistemas' para a disciplina (ver [60] para uma perspectiva histórica) e, mais recentemente, foi proposta como possível meio para determinar a base evolutiva de características fenotípicas complexas [61]. Em segundo lugar, e tão importante, está o potencial de vincular nossa abordagem às análises genéticas de base populacional. Muitos dos experimentos de biologia de sistemas baseados em moléculas são conduzidos dentro de um contexto adaptativo estreito, com pouca ou nenhuma consideração por outras forças evolutivas não adaptativas (deriva, mutação, recombinação, fluxo gênico). A inclusão de uma associação genética com a análise de rede, conforme demonstrado por [59], e colocada dentro de um contexto genético populacional permite que os modelos nulos testáveis ​​apropriados (por exemplo, deriva genética) sejam incluídos em tais estudos. Portanto, relacionar a informação genômica com a informação genética, por exemplo, loci de características quantitativas, não é apenas possível, mas crucial para aqueles interessados ​​em explorar todo o potencial dos mecanismos evolutivos que moldam o desenvolvimento fenotípico.

Embora útil em sua forma atual, prevemos que o verdadeiro potencial de nossa abordagem será realizado quando a comunidade científica aceitar, criticar e, eventualmente, corrigir nossos métodos com melhorias analíticas e tecnológicas aplicáveis ​​atuais e futuras. Para facilitar este processo, conduzimos nossa análise dentro da linguagem estatística R disponível publicamente e disponibilizamos para a comunidade científica nosso compêndio de assinaturas, scripts R usados ​​dentro e um breve tutorial ilustrando o processo, com o objetivo de fornecer à comunidade a curto prazo com uma ferramenta de sistemas integrativos para conectar genes e redes de sinalização a características fenotípicas, a fim de promover o objetivo contínuo de compreender a função do genoma da planta.


Métodos

Coleta de dados, fusão e padronização

Uma visão geral da abordagem geral usada para coleta e análise de dados é fornecida nas Figs Suplementares. 1 e 2. Perfis de expressão gênica foram selecionados de repositórios de acesso público com curadoria Gene Expression Omnibus (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) 34 e ArrayExpress (http://www.ebi.ac). uk / arrayexpress /). 35 Para ser incluído nos estudos de análise inicial, tinha que: (a) ser realizado no rato (Rattus norvegicus) ou humano, (b) perfil de condrócitos de tecidos ou sistemas de cultura in vitro, (c) fornecer informações fenotípicas adequadas, (d) fornecer dados brutos completos para um mínimo de três réplicas biológicas, (e) ser realizado em plataformas de microarray Affymetrix ( Affymetrix ® Inc., EUA) usando conjuntos de sondas oligo 25-mer. Todos os estudos divulgados até dezembro de 2015 foram considerados. Todos os dados brutos foram importados e analisados ​​usando R. 36 Um controle de qualidade e pipeline de pré-processamento foi aplicado a cada estudo autônomo, e estes avaliados quanto a questões técnicas sistemáticas. Os dados de expressão foram corrigidos em segundo plano usando o algoritmo RMA 37 com o método de normalização de loess cíclico aplicado em cada conjunto de dados. Os conjuntos de sondas foram re-anotados com o identificador de gene Ensembl apropriado. Os dados de expressão para cada gene foram agregados e recolhidos em uma medição de gene único que consiste no valor de expressão médio máximo usando a função "collapseRows" no WGCNA. 38 A saída desse fluxo de trabalho foi uma matriz normalizada de valores de expressão consistindo em um gene resumido por linha. A intersecção de conjuntos de dados por identificadores de genes comuns foi realizada de forma que todos os conjuntos de dados contivessem os mesmos identificadores de genes. A matriz de conjuntos de dados mesclados foi denominada “meta-conjunto”. O meta-conjunto de ratos consistia em 115 matrizes (10.159 anotações comuns) e o meta-conjunto humano consistia em 129 matrizes (11.392 anotações comuns). UMA Z- normalização de pontuação foi aplicada a cada meta-conjunto de espécies usando o inSilicoMerging R pacote. 39 Uma descrição completa das fontes de dados e amostras retidas é fornecida nos Dados Suplementares SD43 (humano) e SD44 (rato).

Análise ponderada da rede de coexpressão de genes

Para estabelecer identificadores de genes universais e facilitar a comparação entre as espécies, identificadores de genes de ratos das sondas Affymetrix foram re-anotados com ortólogos de genes Ensembl humanos usando biomaRt, um R interface com o banco de dados Biomart (www.biomart.org). 40 Apenas os identificadores que eram comuns a ambos os metaconjuntos foram retidos e os genes com uma variância global inferior a 0,3 foram removidos para reduzir o ruído e as demandas computacionais. Os dados atenderam às premissas de uma rede sem escala. A abordagem geral empregada para desenvolver módulos de co-expressão é descrita por Miller et al. 16 e é delineado em fluxos de trabalho gráficos nas Figs Suplementares. 1 e 2. Uma rede de consenso representa uma única rede originada de múltiplas fontes de dados construídas a partir da média ponderada de matrizes de correlação de humanos e ratos neste estudo. Por definição, os módulos de consenso são os ramos de uma árvore de agrupamento desenvolvida a partir de uma dissimilaridade de gene de consenso, comparável à abordagem de rede única. Os módulos de consenso contêm genes que estão intimamente relacionados em ambas as redes, ou seja, os módulos estão presentes em ambas as redes. 41 Rede de consenso e geração de módulo foram realizadas no WGCNA (versão 1.49) com as seguintes alterações nas configurações padrão para geração de rede de consenso: β = 7, deepSplit = 1, cutHeight = 0,25 e um tamanho de módulo mínimo de 30 genes. Isso era consistente com os parâmetros usados ​​para geração de rede de espécie única. Apenas as cores dos módulos de consenso são equivalentes entre as espécies. Os módulos foram caracterizados com base em um gene representativo denominado “ME definido como o primeiro componente principal do perfil de expressão do gene do módulo. MEs foram usados ​​para análise de associação módulo-traço, análise diferencial de rede eigengene e para análise diferencial de expressão gênica. A diferença na expressão entre os grupos de características foi testada usando uma análise de variância unilateral de Kruskall-Wallis. Membro do módulo de um gene (k MIM) é definido como a correlação de Pearson entre cada gene e cada gene ME com alta k MIM os valores foram considerados genes “hub” e foram altamente coexpressos dentro de uma sub-rede. O quão bem esses centros foram preservados entre as espécies, determinado pelo gene correlacionado k MIM valores entre as espécies.

Testes estatísticos de preservação de módulo 42 foram usados ​​para avaliar quão bem as propriedades de rede de um módulo em um conjunto de dados de referência foram preservadas em um conjunto de dados comparador (função modulePreservation em WGCNA). As estatísticas de preservação são influenciadas por uma série de variáveis ​​(tamanho do módulo, tamanho da rede, etc.). Uma preservação composta Z-pontuação (Z resumo) foi usado para definir a preservação em relação a um módulo de genes atribuídos aleatoriamente em que os valores 5 & gt Z & lt 10 representam preservação moderada, enquanto Z & gt 10 indicou alta preservação. A estatística composta resumiu as estatísticas de preservação baseadas na densidade e na conectividade (Eq. 1):

As medidas baseadas em densidade avaliaram se os nós do módulo permaneceram densamente conectados em uma rede de teste. As medidas baseadas na conectividade definiram se os padrões de conectividade intranó na rede de referência eram semelhantes aos da rede de teste. Um resumo separado p valor para a preservação do módulo, dado como a mediana do log-p valores para a permutação associada Z estatísticas, foi calculado.Os testes de permutação, em que os rótulos dos módulos da rede de teste foram permutados aleatoriamente, foram empregados para determinar a significância das estatísticas de teste de preservação observadas. Um módulo de genes atribuídos aleatoriamente, módulo “ouro” (R21), foi preparado como um módulo sham para avaliar o viés na preservação do módulo entre as espécies. O leitor é encaminhado a outras fontes para glossários de termos associados ao WGCNA. 16, 42

O perfil de expressão gênica para um módulo de consenso de genes altamente co-expressos pode ser resumido por um único gene representativo, o eigengene (descrito como o primeiro vetor singular à direita do perfil de expressão padronizado para cada módulo), ou seja, um módulo pode ser caracterizado por um único gene representativo. 41 Redes Eigengene para redes de coexpressão únicas (espécie-específica) foram preparadas usando as correlações exibidas por pares de eigengenes de diferentes módulos onde a força de conexão (adjacência) entre eigengenes (E) eu e J (Eq. 2):

O estudo considerou a preservação da correlação entre todos os pares de consenso MEs nas duas redes de espécies, AEigen (humano) e AEigen (rato), onde AEigen (s) são as matrizes de adjacência para o conjunto de dados (s) definido na Eq. 2. A rede de preservação Preserv (humano, rato) = Preserv (AEigen (humano), AEigen (rato)) foi preparado em que adjacências são definidas como:

onde (E _ < rm> ^ < left (< rm> right)> ) é o eigengene do I-ésimo módulo no conjunto de dados s. Altos valores de (< rm> _ << rm>> ^ << rm>> ) indicou uma preservação robusta, entre as duas redes, da correlação entre os eigenegenes I e J. do módulo. A conectividade em escala C eu, ou grau, para o I-ésimo módulo (Eq. 4) é descrito como a força média de conexão com todos os outros eigengenes, a conectividade em escala da rede de preservação é dada por:

(Onde N denota o número de MEs) este valor é considerado próximo a 1 se houver preservação da correlação entre o I-th eigengene e todos os outros eigengenes nas duas redes. A densidade da rede eigengene D(Preserv (humano, rato)) (Eq. 5), definida como a conectividade em escala média, é dada por:

Valores de D(Preserv (humano, rato)) que são grandes, se aproximando de 1, indicam forte preservação de correlação entre todos os pares de eigengene nas duas redes (humano e rato). Os procedimentos para detectar módulos em redes podem ser aplicados a redes eigengene para encontrar módulos de eigengenes altamente correlacionados positivamente, o termo “metamódulos”. 41

Relações módulo-traço

Para determinar se os módulos estavam associados a fenótipos ou características de condrócitos, os MEs foram correlacionados com uma codificação de matriz binária, a associação de uma amostra individual a uma característica fenotípica ou grupo experimental (1 = membro, 0 = não membro). Os gráficos de escala multidimensional de cada meta-conjunto foram usados ​​para definir grupos de amostras em vez de usar os dados fenotípicos do conjunto de dados publicados para definir grupos de amostras.

Visualização e anotação de rede

A estrutura de rede do módulo, consistindo em nós (genes filtrados para membros de alto módulo, kME) e bordas (conexões intramodulares ponderadas com base na matriz de sobreposição topológica) foram representadas graficamente usando o Cytoscape (v3.3.0, janeiro de 2016). 43 Apenas nós com alto grau foram mantidos para maior clareza. O enriquecimento das redes de interação proteína-proteína foi avaliado usando STRING v10 (http://string-db.org/). 44, 45 A análise de enriquecimento do caminho foi realizada para cada módulo de consenso usando a plataforma ConsensusPathwayDB (versão 31 de setembro de 2015) (http://cpdb.molgen.mpg.de). 46 módulos foram anotados funcionalmente usando DAVID (https://david.ncifcrf.gov). 47

Análise de predição de classe

A análise de predição de classe foi realizada usando o pacote pamr implementado em R 48 (ver Fig. 3 suplementar). Este método emprega uma abordagem de “centróides encolhidos mais próximos” para determinar coortes de genes que melhor caracterizam as classes a partir de dados dimensionais elevados. A expressão genética média para cada gene em uma classe é dividida pelo SD dentro da classe para o gene - este é o centróide padronizado para cada classe. O perfil de expressão gênica de uma nova amostra (teste) é comparado ao centróide de classe na classificação do centróide mais próximo, a classe prevista para a nova amostra é o centróide de classe mais próximo pela distância ao quadrado. A modificação de centróide encolhido mais próxima "encolhe", por um valor de limite, todos os centróides de classe em direção a um centróide geral, o limite é definido por uma validação cruzada de 10 vezes para uma faixa de valores de limite. Genes de módulos com associações de traços importantes foram usados ​​como os recursos selecionados para predição de classe onde as duas classes eram cartilagem “saudável” ou “osteoartrítica”. O treinamento de classificação foi realizado em dados de expressão gênica (Illumina) a partir de um conjunto de dados independente 49 perfis saudáveis ​​(n = 7) e osteoartrítico (n = 33) cartilagem. Isso foi repetido para cada um dos dez testes aleatórios e conjuntos de treinamento. Curvas de características do operador receptor (ROC) e área sob a análise da curvatura foi realizada usando o pacote ROCR em R para cada assinatura de gene. 50

Disponibilidade de código

O código que contribui para a análise apresentada aqui está disponível em Métodos Suplementares 1 com suporte a arquivos de dados processados ​​e anotados para ratos e humanos.


Referências

West-Eberhard MJ: Plasticidade de desenvolvimento e evolução. 2003, Oxford: Oxford University Press

Dewitt TJ, Scheiner SM, (eds): Plasticidade fenotípica: abordagens funcionais e conceituais. 2004, Oxford: Oxford University Press

Schlichting CD, Smith H: Plasticidade fenotípica: ligando mecanismos moleculares com resultados evolutivos. Evol Ecol. 2002, 16: 189-211.

Pigliucci M: Plasticidade fenotípica: além da natureza e da criação. 2001, Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press

Nijhout HF: Desenvolvimento e evolução de polifenismos adaptativos. Evol Dev. 2003, 5: 9-18.

Evans JD, Wheeler DE: Gene expression and the evolution of insect polyphenisms. Bioessays. 2001, 23: 62-68.

Spradbery JP: Vespas: Um relato da biologia e da história natural das vespas solitárias e sociais. 1973, Londres: Sidgwick & amp Jackson

Greene A: Dolichovespula e Vespula. A biologia social das vespas. Editado por: Ross KG, Matthews RW. 1991, Ithaca: Comstock Publishing Associates, 263-305.

Irmãos DJ: Filogenia e evolução de vespas, formigas e abelhas (Hymenoptera, Chrysidoidea, Vespoidea e Apoidea). Zool Scripta. 1999, 21: 233-249.

Romualdi C, Bortoluzzi S, D'Alessi F, Danieli GA: IDEG6: uma ferramenta da web para a detecção de genes diferencialmente expressos em experimentos de amostragem de tag múltipla. Phys Genomics. 2003, 12: 159-162.

Krieger MJB, Ross KG: Identificação de um gene principal que regula o comportamento social complexo. Ciência. 2002, 295: 328-332.

Gore JC, Schal C: expressão gênica e distribuição nos tecidos do principal alérgeno humano Bla g 1 na barata alemã, Blattella germanica L. (Dictyoptera: Blattellidae). J Med Entomol. 2004, 41: 953-960.

Scharf ME, Wu-Scharf D, Zhou X, Pittendrigh BR, Bennett GW: Perfis de expressão gênica entre castas reprodutivas imaturas e adultas do cupim Reticulitermes flavipes. Ins Mol Biol. 2005, 14: 31-44.

Mauro VP, Edelman GM: A hipótese do filtro de ribossomo. Proc Natl Acad Sei USA. 2002, 99: 12031-12036.

Mathavan S, Lee SGP, Mak A, Miller LD, Murthy KRK, Govindarajan KR, Tong Y, Wu YL, Lam SH, Yang H, et al: Transcriptome analysis of zebrafish embryogenesis using microarrays. PLOS Genet. 2005, 1: 260-276.

Wagner A: Restrições de energia na evolução da expressão gênica. Mol Biol Evol. 2005, 22: 1365-1374.

Arbeitman MN, Furlong EEM, Imam F, Johnson E, Null BH, Baker BS, Krasnow MA, Scott MP, Davis RW, White KP: expressão gênica durante o ciclo de vida de Drosophila melanogaster. Ciência. 2002, 297: 2270-2275.

The Gene Ontology Consortium: Gene Ontology: ferramenta para a unificação da biologia. Nature Genet. 2000, 25: 25-29.

Wagner RA, Tabibiazar R, Liao A, Quertermous T: A dinâmica de expressão de todo o genoma durante o desenvolvimento embrionário de camundongo revela semelhanças com Drosófila desenvolvimento. Dev Biol. 2005, 288: 595-611.

Goodisman MAD, Isoe J, Wheeler DE, Wells MA: Evolução da metamorfose do inseto: Um estudo baseado em microarranjos da expressão do gene larval e adulto na formiga Camponotus festinatus. Evolução. 2005, 59: 858-870.

Jiang M, Ryu J, Kiraly M, Duke K, Reinke V, Kim SK: Análise do genoma de perfis de expressão gênica regulada por sexo e desenvolvimento em Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sei USA. 2001, 98: 218-223.

Marinotti O, Calvo E, Nguyen QK, Dissanayake S, Ribeiro JMC, James AA: análise do genoma da expressão gênica em adultos Anopheles gambiae. Ins Mol Biol. 2006, 15: 1-12.

Arbeitman MN, Fleming AA, Siegal ML, Null BH, Baker BS: A genomic analysis of Drosófila diferenciação sexual somática e sua regulação. Desenvolvimento. 2004, 131: 2007-2021.

Swanson WJ, Vacquier VD: Reproductive protein evolution. Annu Rev Ecol Syst. 2002, 33: 161-179.

Cutter AD, Ward S: Dinâmica sexual e temporal da evolução molecular em C. elegans desenvolvimento. Mol Biol Evol. 2005, 22: 178-188.

Meiklejohn CD, Parsch J, Ranz JM, Hartl DL: Rapid evolution of male-bised gene expression in Drosófila. Proc Natl Acad Sei USA. 2003, 100: 9894-9899.

Singh RS, Kulathinal RJ: o impulso sexual masculino e a masculinização do genoma. Bioessays. 2005, 27: 518-525.

Boomsma JJ, Baer B, Heinze J: A evolução das características masculinas em insetos sociais. Annu Rev Entomol. 2005, 50: 395-420.

Wilson EO: As sociedades de insetos. 1971, Cambridge: Harvard University Press

Evans JD, Wheeler DE: Diferencial gene expression entre rainhas em desenvolvimento e operárias na abelha, Apis mellifera. Proc Natl Acad Sei USA. 1999, 96: 5575-5580.

Evans JD, Wheeler DE: Perfis de expressão durante a determinação da casta das abelhas. Genome Biol. 2000, 2: 1-6.

Hepperle C, Hartfelder K: genes reguladores diferencialmente expressos no desenvolvimento de castas de abelhas. Naturwissenschaften. 2001, 88: 113-116.

Pereboom JJM, Jordan WC, Sumner S, Hammond RL, Bourke AFG: Diferencial da expressão do gene na determinação da casta operária rainha em abelhas. Proc Roy Soc Lond B. 2005, 272: 1145-1152.

Hartfelder K, Makert GR, Judice CC, Pereira GAG, Santana WC, Dallacqua R, Bitondi MMG: Mecanismos fisiológicos e genéticos subjacentes ao desenvolvimento de castas, reprodução e divisão do trabalho em abelhas sem ferrão. Apidologie. 2006, 37: 144-163.

Judice CC, Carazzole MF, Festa F, Sogayar MC, Hartfelder K, Pereira GAG: Perfis de expressão gênica subjacentes a fenótipos de casta alternativos em uma abelha altamente eussocial, Melipona quadrifasciata. Ins Mol Biol. 2006, 15: 33-44.

Sameshima S, Miura T, Matsumoto T: Desenvolvimento do disco da asa durante a diferenciação de casta na formiga Pheidole megacephala (Hymenoptera: Formicidae). Evol Dev. 2004, 6: 336-341.

Tian H, Vinson SB, Coates CJ: Expressão gênica diferencial entre rainhas aladas e aladas na formiga de fogo importada vermelha, Solenopsis invicta Buren (Hymenoptera: Formicidae). Ins Biochem Mol Biol. 2004, 34: 937-949.

Sumner S, Pereboom JJM, Jordan WC: Diferencial de expressão gênica e plasticidade fenotípica em castas comportamentais da vespa primitivamente eussocial, Polistes canadensis. Proc Roy Soc Lond B. 2006, 273: 19-26.

Scharf ME, Wu-Scharf D, Pittendrigh BR, Bennett GW: expressão do gene associado a casta e desenvolvimento em um cupim inferior. Genome Biol. 2003, 4: R62.61-R62.11.

Zhou XG, Oi FM, Scharf ME: Exploração social da hexamerina: RNAi revela um importante fator regulador de casta em cupins. Proc Natl Acad Sei USA. 2006, 103: 4499-4504.

Zhou X, Tarver MR, Bennett GW, Oi FM, Scharf ME: Dois genes hexamerin do cupim Reticulitermes flavipes : sequência, expressão e funções propostas na regulação de castas. Gene. 2006, 376: 47-58.

Edwards RE: Vespas sociais: sua biologia e controle. 1980, East Grinstead: Rentokil

Telfer WH, Kunkel JG: A função e evolução dos hexâmeros de armazenamento de insetos. Annu Rev Entomol. 1991, 36: 205-228.

Altschul SF, Gish W, Miller W, Myers EW, Lipman DJ: Ferramenta básica de pesquisa de alinhamento local. J Mol Biol. 1990, 215: 403-410.

Nei M: Genética evolutiva molecular. 1987, Nova York: Columbia University Press

Whitfield CW, Banda MR, Bonaldo MF, Kumar CG, Liu L, Pardinas JR, Robertson HM, Soares MB, Robinson GE: Marcações de sequência expressas anotadas e microarranjos de cDNA para estudos de cérebro e comportamento em abelhas. Genome Res. 2002, 12: 555-566.

Página RDM, Holmes EC: Evolução molecular: uma abordagem filogenética. 1998, Oxford: Blackwell Science

Audic S, Claverie J-M: A importância dos perfis de expressão gênica digital. Genome Res. 1997, 7: 986-995.

Okubo K, Hori N, Matoba R, Niiyama T, Fukushima A, Kojima Y, Matsubara K: Sequenciamento de cDNA em grande escala para análise de aspectos quantitativos e qualitativos da expressão gênica. Nature Genet. 1992, 2: 173-179.

Megy K, Audic S, Claverie J-M: Genes específicos do coração revelados por amostragem de etiqueta de sequência expressa (EST). Genome Biol. 2002, 3: research0074.1-0074.11.

Romualdi C, Bortoluzzi S, Danieli GA: Detecção de genes diferencialmente expressos em vários experimentos de amostragem de tag: avaliação comparativa de testes estatísticos. Human Mol Genet. 2001, 10: 2133-2141.

IDEG6: (ferramenta da web para a identificação de genes diferencialmente expressos em experimentos de amostragem de tags múltiplas). [http://telethon.bio.unipd.it/bioinfo/IDEG6_form/index.html]


Capítulo 1
Pensamento científico
Seu melhor caminho para entender o mundo
A ciência é um processo de compreensão do mundo.
1.1 O pensamento científico e a alfabetização biológica são essenciais no mundo moderno.
Um guia para iniciantes no pensamento científico.
1.2 Pensando como um cientista: como você usa o método científico?
1.3 Elemento 1: Faça observações.
1.4 Elemento 2: Formule uma hipótese.
1.5 Elemento 3: Elabore uma previsão testável.
1.6 Elemento 4: Conduza um experimento crítico.
1.7 Elemento 5: Tire conclusões, faça revisões.
Experimentos bem planejados são essenciais para testar hipóteses.
1.8 Controlar variáveis ​​torna os experimentos mais poderosos.
1.9 É assim que o fazemos: a cirurgia artroscópica para artrite do joelho é benéfica?
1.10 Temos que estar atentos aos nossos preconceitos.
1.11 O que são teorias? Quando as hipóteses se tornam teorias?
O pensamento científico pode nos ajudar a tomar melhores decisões.
1.12 A exibição visual de dados pode nos ajudar a compreender os fenômenos.
1.13 As estatísticas podem nos ajudar a tomar decisões.
1.14 Pseudociência e evidências anedóticas podem obscurecer a verdade.
1.15 Existem limites para o que a ciência pode fazer.
Quais são os principais temas da biologia?
1.16 Temas importantes unificam e conectam diversos tópicos da biologia.

Capítulo 2
A Química da Biologia: átomos, moléculas e seus papéis no suporte à vida
Átomos, moléculas e compostos tornam a vida possível.
2.1 Tudo é feito de átomos.
2.2 Os elétrons de um átomo determinam se (e como) o átomo se ligará a outros átomos.
2.3 Os átomos podem se ligar para formar moléculas e compostos.
A água possui características que a permitem suportar toda a vida.
2.4 As ligações de hidrogênio tornam a água coesiva.
2.5 As ligações de hidrogênio entre as moléculas fornecem à água propriedades essenciais para a vida.
Os sistemas vivos são altamente sensíveis às condições ácidas e básicas.
2.6 O pH de um fluido é uma medida de quão ácida ou básica é a solução.
2.7 Fazemos assim: Os antiácidos prejudicam a digestão e aumentam o risco de alergias alimentares?

Capítulo 3
Moléculas da Vida:
As macromoléculas podem armazenar energia e informações e servir como blocos de construção
As macromoléculas são a matéria-prima para a vida.
3.1 Carboidratos, lipídios, proteínas e ácidos nucléicos são essenciais para os organismos.
Os carboidratos podem alimentar máquinas vivas.
3.2 Carboidratos incluem macromoléculas que funcionam como combustível.
3.3 Muitos carboidratos complexos são pacotes de energia com liberação de tempo.
3.4 Nem todos os carboidratos são digeríveis pelos humanos.
Os lipídios têm várias funções.
3.5 Os lipídios armazenam energia para um dia chuvoso.
3.6 As gorduras dietéticas diferem em graus de saturação.
3.7 É assim que fazemos: Como os ácidos graxos trans afetam a saúde do coração?
3.8 O colesterol e os fosfolipídios são usados ​​para formar hormônios sexuais e membranas.
As proteínas são blocos de construção.
3.9 As proteínas são macromoléculas de musculação essenciais em nossa dieta.
3.10 A função de uma proteína é influenciada por sua forma tridimensional.
3.11 Enzimas são proteínas que aceleram as reações químicas.
3.12 A atividade enzimática é influenciada por fatores químicos e físicos.
Os ácidos nucléicos codificam informações sobre como construir e administrar um corpo.
3.13 Os ácidos nucléicos são macromoléculas que armazenam informações.
3.14 O DNA contém a informação genética para construir um organismo.
3.15 O RNA é um tradutor universal, lendo DNA e direcionando a produção de proteínas.

Capítulo 4
Células
A menor parte de você
O que é uma célula?
4.1 Todos os organismos são feitos de células.
4.2 As células procarióticas são estruturalmente simples, mas extremamente diversas.
4.3 As células eucarióticas têm compartimentos com funções especializadas.
As membranas celulares são guardiãs.
4.4 Cada célula é delimitada por uma membrana plasmática.
4.5 Membranas defeituosas podem causar doenças.
4.6 As superfícies da membrana têm uma “impressão digital” que identifica a célula.
4.7 As conexões entre as células os mantêm no lugar e permitem a comunicação.
As moléculas se movem através das membranas de várias maneiras.
4.8 No transporte pPassivo é a difusão espontânea de moléculas que são difundidas espontaneamente através de uma membrana.
4.9 No transporte ativo, as células usam energia para transportar moléculas através de uma membrana celular.
4.10 Endocitose e exocitose são usadas para o transporte de grandes partículas para dentro e para fora das células.
Pontos de referência importantes distinguem as células eucarióticas.
4.11 O núcleo é o centro de controle genético da célula.
4.12 O citoesqueleto fornece suporte e pode gerar movimento.
4.13 As mitocôndrias são os conversores de energia da célula.
4.14 É assim que fazemos: As células podem mudar sua composição para se adaptar ao seu ambiente?
4.15 Os lisossomos são os trituradores de lixo da célula.
4.16 No sistema de endomembrana, as células constroem, processam e empacotam moléculas e desarmam as toxinas.
4.17 A parede celular fornece proteção adicional e suporte para as células vegetais.
4.18 Os vacúolos são sacos de armazenamento multiuso para células.
4.19 Os cloroplastos são a usina solar da célula vegetal.

Do sol para você em apenas dois passos

A energia flui do sol e por toda a vida na Terra.
5.1 Os carros podem funcionar com óleo de batata frita?
5.2 A energia tem duas formas: cinética e potencial.
5.3 Conforme a energia é capturada e convertida, a quantidade de energia disponível para fazer o trabalho diminui.
5.4 As moléculas de ATP são como baterias recarregáveis ​​flutuando em todas as células vivas.
A fotossíntese usa a energia da luz solar para fazer comida.
5.5 De ​​onde vem a matéria vegetal?
5.6 A fotossíntese ocorre nos cloroplastos.
5.7 A energia da luz viaja em ondas.
5,8 Os fótons fazem com que os elétrons da clorofila entrem em um estado excitado.
5.9 A energia da luz solar é capturada como energia química.
5.10 A energia captada da luz solar é usada para fazer açúcar.
5.11 Podemos usar plantas adaptadas à escassez de água na batalha contra a fome mundial.
Os organismos vivos extraem energia por meio da respiração celular.
5.12 Respiração celular: o panorama geral.
5.13 A glicólise é a via universal de liberação de energia.
5.14 O ciclo do ácido cítrico extrai energia do açúcar.
5.15 O ATP é construído na cadeia de transporte de elétrons.
5.16 Fazemos assim: podemos combater o jet lag com comprimidos de NADH?
Existem caminhos alternativos para a aquisição de energia.
5.17 Cerveja, vinho e destilados são subprodutos do metabolismo celular na ausência de oxigênio.
Capítulo 6
DNA e expressão gênica

DNA: o que é e o que faz?
6.1 O conhecimento sobre o DNA está ajudando a aumentar a justiça no mundo.
6.2 DNA contém instruções para o desenvolvimento e funcionamento de todos os organismos vivos.
6.3 Genes são seções de DNA que contêm instruções para a produção de proteínas.
6.4 Nem todo DNA contém instruções para a produção de proteínas.
6.5 Como funcionam os genes? Uma visão geral.
As informações no DNA direcionam a produção das moléculas que compõem um organismo.
6.6 Na transcrição, a informação codificada no DNA é copiada para o mRNA.
6.7 Na tradução, a cópia do mRNA da informação do DNA é usada para construir moléculas funcionais.
6.8 Os genes são regulados de várias maneiras.
Danos ao código genético têm várias causas e efeitos.
6.9 O que causa uma mutação e quais são as consequências?
6.10 Fazemos assim: O uso de protetor solar reduz o risco de câncer de pele?
6.11 Genes defeituosos, que codificam enzimas defeituosas, podem levar à doença.

Capítulo 7
Biotecnologia
Aproveitando o código genético

Os organismos vivos podem ser manipulados para benefícios práticos.
7.1 O que é biotecnologia e o que ela promete?
7.2 Alguns processos importantes estão subjacentes a muitas aplicações de biotecnologia.
7.3 CRISPR é uma ferramenta com potencial para revolucionar a medicina.
A biotecnologia está produzindo melhorias na agricultura.
7.4 A biotecnologia pode melhorar a nutrição alimentar e as práticas agrícolas.
7.5 Recompensas, com riscos: quais são os possíveis perigos dos alimentos geneticamente modificados?
7.6 É assim que fazemos: Como podemos determinar se os OGM são seguros?
A biotecnologia tem potencial para melhorar a saúde humana.
7.7 A biotecnologia pode ajudar no tratamento de doenças e na produção de medicamentos.
7.8 Terapia genética: a biotecnologia pode ajudar a diagnosticar e prevenir doenças genéticas, mas teve sucesso limitado em curá-las.
7.9 A clonagem oferece oportunidades e perigos.
A biotecnologia pode melhorar o sistema de justiça criminal.
7.10 Os usos (e abusos) das impressões digitais de DNA.

Capítulo 8
Cromossomos e divisão celular

Existem diferentes tipos de divisão celular.
8.1 Células imortais podem significar problemas.
8.2 Alguns cromossomos são circulares, outros são lineares.
8.3 Há um tempo para tudo no ciclo celular eucariótico.
8.4 A divisão celular é precedida pela replicação dos cromossomos.
A mitose substitui células velhas gastas por novas duplicatas frescas.

8.5 Visão geral: a mitose leva a células duplicadas.
8.6 Os detalhes: a mitose é um processo de quatro estágios.
8.7 A divisão celular fora de controle pode resultar em câncer.
A meiose gera espermatozóides e óvulos e muitas variações.
8.8 Visão geral: a reprodução sexuada requer células especiais feitas por meiose.
8.9 Os detalhes: Espermatozóide e óvulo são produzidos por meiose.
8.10 Os gametas masculinos e femininos são produzidos de maneiras ligeiramente diferentes.
8.11 Crossing over e meiose são fontes importantes de variação.
8.12 Quais são os custos e benefícios da reprodução sexual?
Existem diferenças de sexo nos cromossomos.
8.13 Como o sexo é determinado em humanos (e outras espécies)?
8.14 É assim que fazemos: o ambiente pode determinar o sexo da prole de uma tartaruga?
Desvios do número típico de cromossomos podem causar problemas.
8.15 A síndrome de Down pode ser detectada antes do nascimento.
8.16 A vida é possível com muitos ou poucos cromossomos sexuais.

Capítulo 9
Genes e herança
Semelhança de família: como as características são herdadas

Por que (e como) os filhos se parecem com os pais?
9.1 Sua mãe e seu pai contribuem para sua composição genética.
9.2 Algumas características são controladas por um único gene.
9.3 A pesquisa de Mendel no século XIX informa nossa compreensão atual da genética.
9.4 Segregação: você tem duas cópias de cada gene, mas cada espermatozóide ou óvulo que você produz possui apenas uma cópia.
9.5 Observar o fenótipo de um indivíduo não é suficiente para determinar seu genótipo.
As ferramentas da genética destacam um papel central para o acaso.
9.6 Usando probabilidade, podemos fazer previsões em genética.
9.7 Um teste cruzado nos permite descobrir quais alelos um indivíduo carrega.
9.8 Usamos pedigrees para decifrar e prever os padrões de herança dos genes.
Como os genótipos são traduzidos em fenótipos?
9.9 Os efeitos de ambos os alelos em um genótipo podem aparecer no fenótipo.
9.10 Tipos de sangue: Alguns genes têm mais de dois alelos.
9.11 Como as características de variação contínua, como a altura, são influenciadas pelos genes?
9.12 Às vezes, um gene influencia várias características.
9.13 Traços ligados ao sexo diferem em seus padrões de expressão em homens e mulheres.
9.14 É assim que fazemos: Qual é a causa da calvície de padrão masculino?
9.15 Efeitos ambientais: gêmeos idênticos não são idênticos.
Alguns genes estão ligados entre si.
9.16 A maioria das características são transmitidas como características independentes.
9.17 Genes no mesmo cromossomo às vezes são herdados juntos.

Capítulo 10
Evolução e Seleção Natural

A evolução é um processo contínuo.
10.1 Podemos ver a evolução ocorrendo bem diante de nossos olhos.
Darwin viajou para uma nova ideia.
10.2 Antes de Darwin, muitos acreditavam que as espécies haviam sido criadas de uma só vez e eram imutáveis.
10.3 Observando organismos vivos e fósseis ao redor do mundo, Darwin desenvolveu uma teoria da evolução.

Quatro mecanismos podem dar origem à evolução.
10.4 A evolução ocorre quando as frequências dos alelos em uma população mudam.
10.5 Mecanismo 1: Mutação - uma mudança direta no DNA de um indivíduo - é a fonte final de toda variação genética.
10.6 Mecanismos 2: A deriva genética é uma mudança aleatória nas frequências dos alelos em uma população.
10.7 Mecanismo 3: A migração para dentro ou para fora de uma população pode alterar as frequências dos alelos.
10.8 Mecanismo 4: Quando três condições simples são satisfeitas, a evolução por seleção natural está ocorrendo.
10.9 Uma característica não diminui em frequência simplesmente porque é recessiva.
Populações de organismos podem se adaptar a seus ambientes.
10.10 Traços que fazem com que alguns indivíduos tenham mais descendentes do que outros tornam-se mais prevalentes na população.
10.11 As populações podem se tornar mais adequadas ao seu ambiente por meio da seleção natural.
10.12 Existem várias maneiras pelas quais a seleção natural pode alterar as características de uma população.

10.13 É assim que fazemos: Por que as zebras têm listras?
10.14 A seleção natural pode causar a evolução de características e comportamentos complexos.
A evidência da evolução é esmagadora.
10.15 O registro fóssil documenta o processo de seleção natural.
10.16 Os padrões geográficos das distribuições das espécies refletem as histórias evolutivas das espécies.
10.17 Anatomia e embriologia comparadas revelam origens evolutivas comuns.
10.18 A biologia molecular revela que sequências genéticas comuns ligam todas as formas de vida.
10.19 Experimentos e observações do mundo real revelam a evolução em andamento.

Capítulo 11 & ltreviewed CE ms & gt
Evolução e comportamento
Comunicação, cooperação e conflito no mundo animal

Os comportamentos, como outras características, podem evoluir.
11.1 O comportamento tem valor adaptativo, assim como outras características.
11.2 Alguns comportamentos são inatos.
11.3 Alguns comportamentos devem ser aprendidos (e alguns são aprendidos mais facilmente do que outros).
11.4 Comportamentos de aparência complexa não requerem pensamento complexo para evoluir.
Cooperação, egoísmo e altruísmo podem ser melhor compreendidos com uma abordagem evolucionária.
11.5 “Bondade” pode ser explicada.
11.6 O altruísmo aparente em relação aos parentes pode evoluir por meio da seleção de parentesco.
11.7 O altruísmo aparente em relação a indivíduos não relacionados pode evoluir por meio do altruísmo recíproco.
11.8 Em um ambiente “estranho”, as adaptações produzidas pela seleção natural podem não ser mais adaptativas.
11.9 Genes egoístas vencem a seleção de grupo.
O conflito sexual pode resultar do investimento reprodutivo desigual entre homens e mulheres.
11.10 Machos e fêmeas investem de forma diferente na reprodução.
11.11 Homens e mulheres são vulneráveis ​​em diferentes estágios da troca reprodutiva.
11.12 A competição e o namoro podem ajudar homens e mulheres a garantir o sucesso reprodutivo.
11.13 A guarda do companheiro pode proteger o investimento reprodutivo de um macho.
11.14 Fazemos assim: Quando a incerteza da paternidade parece maior, o cuidado paternal é reduzido?
11.15 Monogamia versus poligamia: os comportamentos de acasalamento variam entre as culturas humana e animal.
11.16 O dimorfismo sexual é um indicador do comportamento de acasalamento de uma população.
A comunicação e o design dos sinais evoluem.
11.17 As habilidades de comunicação e linguagem dos animais evoluem.
11.18 Sinais honestos reduzem o engano.

Capítulo 12 & ltreviewed CE ms & gt
A Origem e Diversificação da Vida na Terra
Compreendendo a biodiversidade

A vida na Terra provavelmente se originou de materiais não vivos.
12.1 Células e sistemas autorreplicantes evoluíram juntos para criar a primeira vida.
12.2 É assim que fazemos: A vida poderia ter se originado no gelo, em vez de em um “pequeno lago quente”?
As espécies são as unidades básicas da biodiversidade.
12.3 O que é uma espécie?
12.4 As espécies nem sempre são facilmente definidas.
12.5 Como surgem novas espécies?
As árvores evolutivas nos ajudam a conceituar e categorizar a biodiversidade.
12.6 A história da vida pode ser imaginada como uma árvore.
12.7 Árvores evolutivas mostram relacionamentos ancestrais-descendentes.
12.8 Estruturas semelhantes nem sempre revelam ancestrais comuns.
A macroevolução dá origem a uma grande diversidade.
12.9 Macroevolução é evolução acima do nível de espécie.
12.10 As radiações adaptativas são tempos de extrema diversificação.
12.11 Houve várias extinções em massa na Terra.
Uma visão geral da diversidade da vida na Terra: os organismos são divididos em três domínios.
12.12 Todos os organismos vivos são classificados em um de três grupos.
12.13 O domínio das bactérias tem uma enorme diversidade biológica.
12.14 O domínio arquea inclui muitas espécies que vivem em ambientes extremos.
12.15 O domínio eukarya consiste em quatro reinos: plantas, animais, fungos e protistas.

Capítulo 13 & ltfinal ms lançado com edições ainda a serem aprovadas por Jay no estágio CE & gt
Diversificação Animal
Visibilidade em movimento
Os animais são apenas um ramo do domínio eucarioto.
13.1 O que é um animal?
13.2 Não existem espécies “superiores” ou “inferiores”.
13.3 Quatro distinções principais dividem os animais. Os invertebrados - animais sem espinha dorsal - são o grupo de animais mais diverso.
13.4 Esponjas são animais sem tecidos e órgãos.
13.5 Medusas e outros cnidários estão entre os animais mais venenosos do mundo.
13.6 Flatworms, roundworms e worms segmentados vêm em todas as formas e tamanhos.
13.7 A maioria dos moluscos vive em conchas.
13.8 Os artrópodes são o grupo de animais mais diverso.
13.9 É assim que fazemos: Quantas espécies existem na Terra?
13.10 O vôo e a metamorfose produziram a maior radiação adaptativa de todos os tempos.
13.11 Equinodermos são parentes invertebrados mais próximos dos vertebrados.
O filo Chordata inclui vertebrados - animais com espinha dorsal.
13.12 Todos os vertebrados são membros do filo Chordata.
13.13 O movimento em terra exigiu várias adaptações. Todos os vertebrados terrestres são tetrápodes.
13.14 Os anfíbios vivem uma vida dupla.
13.15 Os pássaros são répteis nos quais as penas evoluíram.
13.16 Mamíferos são animais que possuem pelos e produzem leite.
Os humanos e nossos parentes mais próximos são primatas.
13.17 Somos descendentes de primatas arbóreos, mas nossos ancestrais humanos deixaram as árvores.

13.18 Como chegamos aqui? Os últimos 200.000 anos de evolução humana.

Capítulo 14 & ltfinal ms lançado com edições ainda a serem aprovadas por Jay no estágio CE & gt
Diversificação de plantas e fungos
De onde vieram todas as plantas e fungos?

As plantas enfrentam vários desafios.
14.1 O que é uma planta?
14.2 Colonizar terras trouxe novas oportunidades e novos desafios.
14.3 As plantas não vasculares carecem de vasos para transportar nutrientes e água.
14.4 A evolução do tecido vascular possibilitou grandes plantas.
A evolução da semente abriu novos mundos para as plantas.
14.5 O que é uma semente?
14.6 Com a evolução da semente, as gimnospermas tornaram-se as plantas dominantes.
14.7 As coníferas incluem as árvores mais altas e de vida mais longa.
As plantas com flores são as plantas mais diversas.
14,8 Angiospermas são as plantas dominantes hoje.
14.9 Uma flor não é nada sem um polinizador.
14.10 Angiospermas melhoram sementes com fertilização dupla.
Plantas e animais têm uma relação de amor e ódio.
14.11 As plantas com flores usam frutas para induzir os animais a dispersar suas sementes.
14.12 Incapazes de escapar, as plantas devem resistir à predação de outras maneiras.
Fungos e plantas são parceiros, mas não parentes próximos.
14.13 Os fungos estão mais intimamente relacionados aos animais do que às plantas.
14.14 Os fungos têm algumas estruturas em comum, mas são incrivelmente diversas.
14.15 A maioria das plantas possui simbiontes fúngicos.
14.16 É assim que fazemos: Os fungos benéficos podem salvar nosso chocolate?

Capítulo 15 & ltfinal ms lançado com edições ainda a serem aprovadas por Jay no estágio CE & gt
Diversificação de Micróbio
Bactérias, arquéias, protistas e vírus: o mundo invisível

Existem micróbios em todos os três domínios.
15.1 Nem todos os micróbios estão intimamente relacionados evolutivamente.
15.2 Os micróbios são os organismos mais simples, mas de maior sucesso, na Terra.
As bactérias podem ser os mais diversos de todos os organismos.
15.3 O que são bactérias?
15.4 A diversidade metabólica entre as bactérias é extrema.
As bactérias podem prejudicar ou ajudar a saúde humana.
15.5 Muitas bactérias são benéficas para os humanos.
15.6 É assim que fazemos: As bactérias estão prosperando em nossas mesas de escritório?
15.7 Apenas uma pequena porcentagem de espécies microbianas causam doenças, mas matam milhões de pessoas.
15.8 A resistência das bactérias aos medicamentos pode evoluir rapidamente.
Archaea define um domínio procariótico distinto das bactérias.
15.9 Archaea são profundamente diferentes das bactérias.
15.10 As arquéias prosperam em habitats muito extremos para a maioria dos outros organismos.
A maioria dos protistas são eucariotos unicelulares.
15.11 Os primeiros eucariotos eram protistas.
15.12 Existem protistas semelhantes a animais, protistas semelhantes a fungos e protistas semelhantes a plantas.
15.13 Alguns protistas são muito prejudiciais à saúde humana.
Na fronteira entre vivos e não vivos, os vírus não se encaixam em nenhum domínio.
15.14 Os vírus não são exatamente organismos vivos.
15.15 Os vírus infectam uma ampla gama de organismos e são responsáveis ​​por muitas doenças.
15,16 HIV ilustra a dificuldade de controlar vírus infecciosos.

Capítulo 16 & ltfinal ms lançado & gt
Ecologia populacional
Planeta em capacidade: padrões de crescimento populacional

A ecologia populacional é o estudo de como as populações interagem com seus ambientes.
16.1 O que é ecologia?
16.2 As populações podem crescer rapidamente por um tempo, mas não para sempre.
16.3 O crescimento de uma população é limitado por seu ambiente.
16.4 Algumas populações circulam entre grandes e pequenas.
16.5 O rendimento máximo sustentável é útil, mas quase impossível de implementar.
Uma história de vida é como um resumo de uma espécie.
16.6 As histórias de vida são moldadas pela seleção natural.
16.7 Existem compensações entre crescimento, reprodução e longevidade.
16.8 É assim que fazemos: O crescimento rápido tem um custo.
16.9 As populações podem ser representadas em tabelas de vida e curvas de sobrevivência.
A ecologia influencia a evolução do envelhecimento de uma população.
16.10 As coisas desmoronam: o que é envelhecimento e por que ocorre?
16.11 O que determina a longevidade média em diferentes espécies?
16.12 Podemos retardar o processo de envelhecimento?
A população humana está crescendo rapidamente.
16.13 As pirâmides de idades revelam muito sobre uma população.
16.14 As transições demográficas ocorrem frequentemente à medida que os países menos desenvolvidos se tornam mais desenvolvidos.
16.15 Crescimento da população humana: quão alto pode ir?

Capítulo 17 & ltfinal ms lançado com edições ainda a serem aprovadas por Jay no estágio CE & gt
Ecossistemas e Comunidades
Organismos e seus ambientes

Os ecossistemas têm componentes vivos e não vivos.
17.1 O que são ecossistemas?
17.2 Biomas são os maiores ecossistemas do mundo, cada um determinado pela temperatura e precipitação.
As forças físicas em interação criam padrões climáticos e meteorológicos.
17.3 Os padrões globais de circulação de ar criam desertos e florestas tropicais.
17.4 A topografia local influencia o clima e o tempo.
17.5 As correntes oceânicas influenciam o clima e o tempo.
Energia e produtos químicos fluem dentro dos ecossistemas.
17.6 A energia flui dos produtores para os consumidores.
17.7 As pirâmides de energia revelam a ineficiência das cadeias alimentares.
17.8 Os produtos químicos essenciais circulam pelos ecossistemas.
As interações das espécies influenciam a estrutura das comunidades.
17.9 O papel de uma espécie em uma comunidade é definido como seu nicho.
17.10 As espécies em interação evoluem juntas.
17.11 A competição pode ser difícil de ver, mas influencia a estrutura da comunidade.
17.12 A predação produz adaptação tanto em predadores quanto em suas presas.
17.13 O parasitismo é uma forma de predação.
17,14 Nem todas as interações de espécies são negativas.
17.15 Fazemos assim: Investigando formigas, plantas e as consequências não intencionais de intervenções ambientais.
As comunidades podem mudar ou permanecer estáveis ​​ao longo do tempo.
17.16 A sucessão primária e a sucessão secundária descrevem como as comunidades podem mudar ao longo do tempo.
17.17 Algumas espécies têm maior influência do que outras dentro de uma comunidade.
Capítulo 18
Conservação e Biodiversidade
Influências humanas no meio ambiente

A biodiversidade é valiosa de muitas maneiras.
18.1 A biodiversidade tem valor intrínseco e extrínseco.
18.2 É assim que fazemos: Quando 200.000 toneladas de metano desaparecem, como você o encontra?
18.3 A biodiversidade ocorre em vários níveis.
18.4 Onde ocorre a maior biodiversidade?
A extinção reduz a biodiversidade.
18.5 Existem múltiplas causas de extinção.
18.6 Estamos no meio de uma extinção em massa.
As atividades humanas podem causar danos ao meio ambiente.
18.7 Os efeitos de alguns distúrbios do ecossistema são reversíveis e outros não.
18.8 Atividades humanas podem causar danos ao meio ambiente: 1. Introduzido não nativo

18.9 As atividades humanas podem causar danos ao meio ambiente: 2. Chuva ácida.

18.10 As atividades humanas podem causar danos ao meio ambiente: 3. Liberação de gases de efeito estufa.

18.11 Atividades humanas podem causar danos ao meio ambiente: 4. Desmatamento tropical.
Podemos desenvolver estratégias para uma conservação eficaz.
18.12 A reversão da destruição da camada de ozônio é uma história de sucesso.
18.13 Devemos priorizar quais espécies devem ser preservadas.
18.14 Existem várias estratégias eficazes para preservar a biodiversidade.

Capítulo 19
Estrutura da planta e transporte de nutrientes
Como as plantas funcionam e por que precisamos delas

As plantas são um grupo diversificado de organismos com vários caminhos para o sucesso evolutivo.
19.1 Mais velho, mais alto, maior: as plantas são extremamente diversas.
19.2 Monocotiledôneas e eudicotiledôneas são os dois principais grupos de plantas com flores.
19.3 O corpo da planta é organizado em três tipos básicos de tecido.
A maioria das plantas possui características estruturais comuns.
19.4 As raízes ancoram a planta e absorvem água e minerais.
19.5 Os caules são a espinha dorsal da planta.
19.6 As folhas alimentam a planta.
19.7 Várias estruturas ajudam as plantas a resistir à perda de água.
As plantas aproveitam a luz solar e obtêm elementos químicos utilizáveis ​​do meio ambiente.
19.8 Quatro fatores são necessários para o crescimento da planta.
19.9 Os nutrientes circulam do solo para os organismos e vice-versa.
19.10 As plantas adquirem nitrogênio essencial com a ajuda de bactérias.
19.11 É assim que fazemos: as plantas carnívoras podem consumir presas e passar pela fotossíntese.
As plantas transportam água, açúcar e minerais através do tecido vascular.
19.12 As plantas absorvem água e minerais por meio de suas raízes.
19.13 Água e minerais são distribuídos pelo xilema.
19.14 Açúcar e outros nutrientes são distribuídos pelo floema.

Capítulo 20 & ltfinal lançada ms & gt
Crescimento, reprodução e respostas ambientais nas plantas
Resolução de problemas com flores, madeira e hormônios

As plantas podem se reproduzir sexualmente e assexuadamente.
20.1 A evolução das plantas deu origem a dois métodos de reprodução.
20.2 Muitas plantas podem se reproduzir assexuadamente quando necessário.
20.3 As plantas podem se reproduzir sexualmente, embora não possam se mover.
20.4 A maioria das plantas pode evitar a autofecundação.
A polinização, fertilização e dispersão de sementes freqüentemente dependem da ajuda de outros organismos.
20.5 Os grãos de pólen e os sacos embrionários contêm os gametas vegetais.
20.6 As plantas precisam de ajuda para levar o gameta masculino ao gameta feminino para fertilização.
20.7 É assim que fazemos: importa a quantidade de néctar que uma flor produz?
20.8 A fertilização ocorre após a polinização.
20.9 Os óvulos se desenvolvem em sementes e os ovários em frutos.
As plantas têm dois tipos de crescimento, geralmente permitindo aumentos ao longo da vida em comprimento e espessura.
20.10 Como as sementes germinam e crescem?
20.11 As plantas crescem de maneira diferente dos animais.
20.12 O crescimento primário da planta ocorre nos meristemas apicais.
20.13 O crescimento secundário produz madeira.
Os hormônios regulam o crescimento e o desenvolvimento.
20.14 Os hormônios ajudam as plantas a responder a seus ambientes.
20.15 Giberelinas e auxinas estimulam o crescimento.
20.16 Outros hormônios vegetais regulam a floração, o amadurecimento dos frutos e as respostas ao estresse.
Pistas externas acionam respostas internas.
20.17 Os tropismos influenciam a direção de crescimento das plantas.
20.18 As plantas têm relógios biológicos internos.
20,19 Com fotoperiodismo e dormência, as plantas se preparam para o inverno.
Capítulo 21 & ltfinal lançada ms & gt
Introdução à Fisiologia Animal
Princípios de organização e função animal

As estruturas do corpo animal refletem suas funções.
21.1 Os sistemas de órgãos animais são constituídos por quatro tipos de tecidos com funções distintas.
21.2 O tecido conjuntivo fornece suporte.
21.3 O tecido epitelial cobre e protege a maioria das superfícies interna e externa do corpo.
21.4 O tecido muscular permite o movimento.
21.5 O tecido nervoso transmite informações.
21.6 Cada sistema orgânico executa um conjunto coordenado de funções corporais relacionadas.
Os animais mantêm um ambiente interno estável.
21.7 Os corpos dos animais funcionam melhor dentro de uma estreita faixa de condições internas.
21.8 Os animais regulam seu ambiente interno por meio da homeostase.
Como funciona a homeostase?
21.9 Os sistemas de feedback negativo e positivo influenciam a homeostase.
21.10 Os animais empregam vários mecanismos para regular a temperatura corporal.
21.11 É assim que fazemos: Por que bocejamos?
21.12 Os animais regulam seu equilíbrio hídrico dentro de uma faixa estreita.
21.13 Em humanos, os rins regulam o equilíbrio da água.

Capítulo 22
Circulação e Respiração
Transporte de combustível, matérias-primas e gases para dentro, fora e ao redor do corpo

O sistema circulatório é a principal via de distribuição nos animais.
22.1 O que é um sistema circulatório e por que ele é necessário?
22.2 Os sistemas circulatórios podem ser abertos ou fechados.
22.3 Os vertebrados têm vários tipos diferentes de sistemas circulatórios fechados.
O sistema circulatório humano consiste em um coração, vasos sanguíneos e sangue.
22.4 O sangue flui pelas quatro câmaras do coração humano.
22.5 A atividade elétrica do coração gera os batimentos cardíacos.
22.6 O sangue flui para fora e volta para o coração nos vasos sanguíneos.
22.7 É assim que fazemos: pensar torna sua cabeça mais pesada?
22.8 O sangue é uma mistura de células e fluido.
22.9 A pressão arterial é uma medida chave da saúde do coração.
22.10 As doenças cardiovasculares são uma das principais causas de morte nos Estados Unidos.
22.11 O sistema linfático desempenha um papel de apoio na circulação.
O sistema respiratório permite a troca gasosa em animais.
22.12 O oxigênio e o dióxido de carbono devem entrar e sair do sistema circulatório.
22.13 O oxigênio é transportado enquanto ligado à hemoglobina.
22.14 A troca gasosa ocorre nas guelras de vertebrados aquáticos.
22.15 A troca gasosa ocorre nos pulmões dos vertebrados terrestres.
22,16 Os músculos controlam o fluxo de ar que entra e sai dos pulmões.
22.17 Os pássaros têm sistemas respiratórios excepcionalmente eficientes.
22.18 A adaptação ou aclimatação a condições de baixo oxigênio em altitudes elevadas melhora o fornecimento de oxigênio.

Capítulo 23
Nutrição e Digestão
Em repouso e em jogo: otimizando o funcionamento fisiológico humano

Os alimentos fornecem a matéria-prima para o crescimento e o combustível para que isso aconteça.
23.1 Por que os organismos precisam de comida?
23.2 Os animais têm uma variedade de dietas.
23.3 Contagem de calorias: os organismos precisam de energia suficiente.
Os nutrientes são agrupados em seis categorias.
23.4 A água é um nutriente essencial.
23.5 As proteínas dos alimentos são decompostas para construir proteínas no corpo.
23.6 Carboidratos e gorduras fornecem energia aos corpos e muito mais.
23.7 Vitaminas e minerais são necessários para uma boa saúde.
Extraímos energia e nutrientes dos alimentos.
23.8 Convertemos alimentos em nutrientes em quatro etapas.
23.9 A ingestão é o primeiro passo na decomposição dos alimentos.
23.10 A digestão desmonta os alimentos em partes utilizáveis.
23.11 A absorção move os nutrientes do intestino para as células.
23.12 A eliminação remove materiais inutilizáveis ​​de seu corpo.
23.13 Alguns animais possuem meios alternativos de processamento de seus alimentos.
O que comemos afeta profundamente nossa saúde.
23.14 O que constitui uma dieta saudável?
23.15 É assim que fazemos: o julgamento humano depende do açúcar no sangue?
23,16 A obesidade pode resultar de muito de uma coisa boa.
23.17 As dietas para emagrecer são uma proposta perdedora.
23.18 O diabetes é causado pela incapacidade do corpo de regular o açúcar no sangue de forma eficaz.

Capítulo 24
Sistemas Nervosos e Motores
Ações, reações, sensações e vícios: conheça seu sistema nervoso
Qual é o sistema nervoso?
24.1 Por que precisamos de um sistema nervoso?
24.2 Os neurônios são os blocos de construção de todos os sistemas nervosos.
24.3 O sistema nervoso dos vertebrados consiste nos sistemas nervosos periférico e central.
Como funcionam os neurônios?
24,4 Os dendritos recebem estímulos externos.
24.5 O potencial de ação propaga um sinal pelo axônio.
24.6 Na sinapse, um neurônio interage com outra célula.
24.7 Existem muitos tipos de neurotransmissores.
Nossos sentidos detectam e transmitem estímulos.
24,8 Os receptores sensoriais são nossas janelas para o mundo que nos rodeia.
24,9 Sabor: um potencial de ação fornece uma sensação gustativa ao cérebro.
24.10 Cheiro: os receptores no nariz detectam produtos químicos transportados pelo ar.
24.11 Visão: ver é a percepção da luz pelo cérebro.
24,12 Audição: as ondas sonoras são captadas pelos ouvidos e estimulam os neurônios auditivos.
24.13 Toque: o cérebro percebe pressão, temperatura e dor.
Os sistemas muscular e esquelético permitem o movimento.
24.14 Os músculos geram força por meio da contração.
24.15 As funções do sistema esquelético são de suporte, movimento e proteção.
O cérebro é organizado em estruturas distintas dedicadas a funções específicas.
24,16 O cérebro possui várias regiões distintas.
24,17 Áreas específicas do cérebro estão envolvidas nos processos de aprendizagem, linguagem e memória.
24,18 É assim que fazemos: o treinamento cognitivo intenso pode induzir o crescimento do cérebro?
As drogas podem sequestrar as vias do prazer.
24,19 Nosso sistema nervoso pode ser enganado por produtos químicos.
24.20 Um cérebro desacelera quando precisa dormir. A cafeína o desperta.
24,21 O álcool interfere com muitos neurotransmissores diferentes.

Capítulo 25
Hormônios
Humor, emoções, crescimento e muito mais: hormônios como reguladores mestres
Os hormônios são mensageiros químicos que regulam as funções celulares.
25.1 A substância química do “carinho”: a oxitocina aumenta a confiança e melhora a ligação entre pares.
25.2 Os hormônios viajam pelo sistema circulatório para influenciar as células em outras partes do corpo.
25.3 Os hormônios podem regular os tecidos-alvo de diferentes maneiras.
Os hormônios são produzidos nas glândulas de todo o corpo.
25.4 O hipotálamo controla as secreções da hipófise.
25.5 Outras glândulas endócrinas também produzem e secretam hormônios.
Os hormônios influenciam quase todas as facetas de um organismo.
25.6 Os hormônios podem afetar o físico e o desempenho físico.
25.7 Os hormônios podem afetar o humor.
25.8 Os hormônios podem afetar o comportamento.
25.9 Os hormônios podem afetar o desempenho cognitivo.
25.10 Hormônios podem afetar a saúde e a longevidade.
Contaminantes ambientais podem interromper o funcionamento normal do hormônio.
25.11 Produtos químicos no meio ambiente podem imitar ou bloquear os hormônios, com resultados desastrosos.
25.12 Fazemos assim: Quer o seu recibo? (Talvez não.)
Capítulo 26
Reprodução e Desenvolvimento
De dois pais para um embrião para um bebê
Como os animais se reproduzem?
26.1 As opções reprodutivas (e questões éticas) estão em alta.
26.2 Existem custos e benefícios em ter um parceiro: reprodução sexual versus reprodução assexuada.
26.3 A fertilização pode ocorrer dentro ou fora do corpo da mulher.
Os sistemas reprodutivos masculino e feminino têm semelhanças e diferenças importantes.
26.4 Os espermatozoides são produzidos nos testículos.
26.5 Há conflito invisível entre as células espermáticas.
26.6 É assim que fazemos: Os machos podem aumentar o investimento de esperma em resposta à presença de outro macho?
26.7 Os óvulos são produzidos nos ovários (e o processo pode levar décadas).
26.8 Os hormônios dirigem o processo de ovulação e a preparação para a gestação.
O sexo pode levar à fertilização, mas também pode propagar doenças sexualmente transmissíveis.
26.9 Na fertilização, duas células se tornam uma.
26.10 Numerosas estratégias podem ajudar a prevenir a fertilização.
26.11 As doenças sexualmente transmissíveis revelam batalhas entre micróbios e humanos.
O desenvolvimento humano ocorre em estágios específicos.
26.12 O desenvolvimento embrionário inicial ocorre durante a clivagem, gastrulação e neurulação.
26,13 Existem três fases da gravidez.
26,14 A gravidez culmina com o parto e o início da lactação.
A tecnologia reprodutiva tem benefícios e perigos.
26.15 As tecnologias de reprodução assistida são promissoras e perigosas.

Capítulo 27
Imunidade e Saúde
Como o corpo se defende e se mantém
Seu corpo tem maneiras diferentes de protegê-lo contra invasores causadores de doenças.
27.1 Três linhas de defesa previnem e lutam contra ataques de patógenos.
27.2 Barreiras externas evitam que agentes patogênicos entrem em seu corpo.
27.3 A divisão não específica do sistema imunológico reconhece e combate os patógenos e sinais para defesas adicionais.
27.4 O sistema inespecífico responde à infecção com a resposta inflamatória e com febre.
A imunidade específica se desenvolve após a exposição a patógenos.
27.5 A divisão específica do sistema imunológico forma uma memória de patógenos específicos.
27.6 A estrutura dos anticorpos reflete sua função.
27,7 Os linfócitos lutam contra os patógenos em duas frentes.
27.8 A seleção clonal ajuda a combater a infecção agora e mais tarde.
27.9 Fazemos assim: O contato com cães torna as crianças mais saudáveis?
27.10 As células T citotóxicas e as células T auxiliares têm funções diferentes.
O mau funcionamento do sistema imunológico causa doenças.
27.11 As doenças autoimunes ocorrem quando o corpo se volta contra seus próprios tecidos.
27.12 AIDS é uma doença de imunodeficiência.
27.13 As alergias são uma resposta imunológica inadequada a uma substância inofensiva.

Olhe dentro

7. Mecanismo de inibição da expressão do gene hospedeiro por Nsp1 de & # x003b1-CoVs

Embora nossa compreensão das funções biológicas de & # x003b1-CoV nsp1 seja um tanto limitada, vários estudos revelaram as funções biológicas de TGEV nsp1. A expressão de TGEV nsp1 inibe fortemente a expressão do gene repórter e a síntese da proteína do hospedeiro em células de mamíferos [60]. O TGEV expresso nsp1 é detectado no núcleo e no citoplasma [89]. O TGEV nsp1 não se liga à subunidade ribossômica 40S nem promove a degradação do mRNA do hospedeiro, indicando que o TGEV nsp1 suprime a expressão do gene do hospedeiro usando um mecanismo que difere do SARS-CoV nsp1. Curiosamente, o TGEV nsp1 inibe a tradução de proteínas em extratos de células HeLa, ao passo que não afeta a tradução em RRL. Além disso, o TGEV nsp1 suprime a tradução em RRL suplementado com sobrenadante pós-ribossomal HeLa S100 ou extrato HeLa S10 [60]. Estes dados sugerem que RRL carece de fator (es) que é necessário para a inibição da tradução mediada por TGEV nsp1 e que o extrato de HeLa S10 e o sobrenadante de HeLa S100 pós-ribossomal contêm esse fator putativo. A inativação da atividade de inibição da tradução mediada pelo TGEV nsp1 não afeta a replicação do vírus, embora reduza significativamente a virulência do vírus em leitões [52], apoiando fortemente a possibilidade de que o nsp1 de & # x003b1-CoV seja um determinante patogênico importante.

A expressão de HCoV-229E nsp1 ou HCoV-NL63 nsp1 em células de mamíferos inibe a expressão do gene repórter dirigida pelos promotores SV40, HSV-TK ou CMV [53,81]. Shen et al. relataram que uma região conservada (posição de aminoácido em 91 & # x0201395) de nsp1 de & # x003b1-CoVs, incluindo FIPV, PEDV, HCoV-229E, HCoV-NL63 e TGEV, é importante para sua função de inibição da expressão do gene hospedeiro [ 52].


Cate Livingstone - Editor Executivo, Pesquisa Global, Wiley
Georgi Hristov - Editor Assistente, EMBO Press
Vivian Killet - Editor Assistente, EMBO Press
Uta Mackensen - Editor de Gráficos

Ido Amit é professor de imunologia no Weizmann Institute of Science. Seu laboratório está usando abordagens de biologia de sistemas e genômica funcional de célula única para entender como as redes regulatórias de genes e a dinâmica da cromatina controlam o destino e a diferenciação das células no sistema imunológico, degeneração nuero e câncer.

Johan Auwerx é professor da École Polytechnique Fédérale em Lausanne, Suíça. Ele usa a genética e a fisiologia de sistemas de espécies cruzadas para compreender o metabolismo na saúde, envelhecimento e doença. Muito de seu trabalho se concentrou em compreender como fatores genéticos e ambientais, como dieta, exercícios e hormônios, controlam o metabolismo mitocondrial por meio da modulação da atividade dos fatores de transcrição e seus co-reguladores associados.

Gary Bader é Professor Associado, Genética Molecular e Ciência da Computação no The Donnelly Centre, University of Toronto. Sua pesquisa está focada na interpretação de dados genômicos usando caminhos biológicos para obter uma melhor compreensão da função celular. Isso é apoiado por uma ampla previsão de interação de proteínas, caminhos e projetos de banco de dados de rede.

Philippe Bastiaens é Diretor do Departamento de Biologia Celular Sistêmica do Instituto Max Planck de Fisiologia Molecular e professor da Faculdade de Química e Biologia Química da TU Dortmund. Ele experimental e teoricamente explora como a organização espacial de moléculas de sinalização emerge de sua dinâmica coletiva e como isso define a identidade celular.

Ewan Birney é codiretor do EMBL-EBI e dirige um pequeno grupo de pesquisa. Ele desempenhou um papel vital na anotação das sequências do genoma de humanos, camundongos, galinhas e vários outros organismos e liderou o grupo de análise para o projeto ENCODE. As principais áreas de pesquisa de Ewan incluem genômica funcional, algoritmos de montagem, métodos estatísticos para analisar informações genômicas e compressão de informações de sequência.

Michael Boutros é líder de grupo no Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ) e professor na Universidade de Heidelberg. Seus interesses de pesquisa são em genética de sistemas, em particular com relação à sinalização celular em biologia do desenvolvimento e câncer. Seu grupo usa abordagens funcionais em grande escala para dissecar relações de genótipo em fenótipo.

Markus Covert é Professor Associado do Departamento de Bioengenharia da Universidade de Stanford. Seus principais interesses estão no desenvolvimento de tecnologias e abordagens computacionais para facilitar a geração de imagens de células vivas de redes de sinalização de mamíferos, e também na construção de modelos matemáticos abrangentes de "células inteiras" do comportamento celular com base no genótipo.

Patrick Cramer é Diretor do Instituto Max Planck de Química Biofísica em Göttingen, Alemanha. Seu laboratório combina genômica funcional, biologia computacional e biologia estrutural para elucidar os mecanismos de transcrição e regulação de genes. A pesquisa definiu mecanismos de iniciação e alongamento da transcrição e princípios do metabolismo do mRNA em células eucarióticas.

Ileana Cristea é professor do Departamento de Biologia Molecular da Universidade de Princeton e atualmente atua como presidente eleito do HUPO dos EUA. Sua pesquisa visa definir mecanismos de defesa do hospedeiro celular contra patógenos virais. Ela desenvolveu métodos para caracterizar as interações dinâmicas de proteínas no espaço e no tempo durante a progressão de uma infecção, e os estudos de seu grupo integram proteômica, virologia molecular, microscopia, bioinformática e modelagem computacional.

Roland Eils chefia a Divisão de Bioinformática Teórica do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer - DKFZ em Heidelberg. Ele também é fundador e diretor administrativo da BioQuant, centro de biologia de sistemas da Heidelberg University. Seu interesse de pesquisa reside em decifrar patomecanismos complexos em doenças por uma abordagem integrada de genômica, imagem e modelagem computacional.

Jan Ellenberg é líder de grupo no EMBL em Heidelberg. Seu grupo de pesquisa trabalha com a dinâmica funcional da estrutura nuclear durante o ciclo celular, combinando abordagens avançadas de microscopia de fluorescência quantitativa e simulações de computador de processos biológicos.

Michael Elowitz é professor assistente de biologia e física aplicada na Caltech. Sua equipe está interessada em como os circuitos genéticos operam e evoluem nas células vivas.Usando abordagens experimentais e teóricas, o grupo estuda o comportamento de elementos genéticos simples e os circuitos que eles compõem, no nível de uma única célula.

James Ferrell é professor e catedrático de biologia química e de sistemas na Stanford University School of Medicine. Sua pesquisa se concentra nos princípios de design de sistemas de sinalização, particularmente o ciclo celular.

Eileen Furlong é chefe adjunto da unidade de Biologia Genômica da EMBL, Heidelberg. Seus interesses de pesquisa se concentram em redes transcricionais durante o desenvolvimento. Para este propósito, seu grupo combina abordagens genômicas, genéticas e bioinformáticas para obter insights preditivos sobre a progressão do desenvolvimento.

Anne-Claude Gavin é líder de grupo e cientista sênior no Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL) em Heidelberg - Unidade de Biologia Estrutural e Computacional. Seu grupo integra bioquímicos, espectrometria de massa, métodos estruturais e computacionais para caracterizar redes celulares e circuitos em níveis moleculares, tanto espacial quanto temporalmente. Sua pesquisa visa compreender como os componentes celulares funcionam coletivamente e alcançam a função biológica.

Ronald Germain é Chefe da Seção de Biologia Linfocitária, Laboratório de Imunologia e Diretor do Programa de Imunologia de Sistemas e Modelagem de Doenças Infecciosas do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, NIH, EUA, bem como Diretor Associado, Centro Trans-NIH de Imunologia Humana . Seus principais interesses de pesquisa são o funcionamento do sistema imunológico em múltiplas escalas de resolução biológica e o uso de imagens e abordagens computacionais para o avanço de nossa compreensão dos processos imunológicos.

Mark Gerstein é Albert L Williams Professor Associado de Informática Biomédica na Universidade de Yale. Ele é codiretor do Programa de Biologia Computacional e Bioinformática de Yale. Sua pesquisa está focada em bioinformática, e ele está particularmente interessado em pesquisas integrativas em grande escala, projeto de banco de dados biológico, geometria macromolecular, simulação molecular, anotação do genoma humano, análise de expressão gênica e mineração de dados.

Anne-Claude Gingras é investigador sênior do Instituto de Pesquisa Lunenfeld-Tanenbaum do Hospital Mount Sinai em Toronto e professor associado do Departamento de Genética Molecular da Universidade de Toronto. A sua investigação centra-se no estudo das vias de sinalização utilizando abordagens sistemáticas e no desenvolvimento de tecnologias de proteómica quantitativa, tanto experimentais como computacionais.

Alexander Hoffmann é Professor de Microbiologia e Imunologia na UCLA, e diretor fundador do Instituto de Biociências Quantitativas e Computacionais (QCBio), após uma década na UCSD onde desenvolveu infraestruturas para pesquisa e educação em Biologia de Sistemas. Ele é formado em Física e Zoologia (Universidade de Cambridge) e deve seu treinamento a Robert Roeder e David Baltimore, bem como a seus muitos alunos de biologia computacional.

Frank Holstege é Chefe do Laboratório de Genômica do Centro Médico Universitário de Utrecht, na Holanda. O laboratório tem interesse em mecanismos de regulação da transcrição eucariótica. Ele combina uma instalação de microarray e grupo de tecnologia com um grupo de bioinformática que está envolvido na mineração de dados de microarray de DNA e análises integrativas de conjuntos de dados em escala de genoma.

Laurence D. Hurst é Professor de Genética Evolutiva na Universidade de Bath, Reino Unido. Empregando bioinformática, genômica comparativa e ferramentas biológicas de sistemas, seus interesses de pesquisa dizem respeito à evolução dos genes e dos genomas. Em particular, seu trabalho enfoca a compreensão da evolução da ordem dos genes, por que a maioria dos genes parece ser dispensável e por que mutações sinônimas estão sob seleção.

Terence Hwa é professor da cadeira presidencial do Departamento de Física e codiretor do programa de pós-graduação em Biologia Quantitativa da Universidade da Califórnia, San Diego. Seu foco de pesquisa está em sistemas microbianos, onde ele usa uma combinação de abordagens experimentais e teóricas para conectar redes moleculares à fisiologia microbiana.

Trey Ideker é professor de medicina e bioengenharia na Universidade da Califórnia em San Diego. Ele atua como chefe da divisão de genética médica, diretor do recurso nacional de biologia de rede e diretor do centro de biologia de sistemas de San Diego, além de professor adjunto de ciência da computação e membro do Moores UCSD Cancer Center. Ele é um pioneiro na montagem de medições em escala de genoma para construir modelos de rede de processos celulares e doenças. Suas atividades de pesquisa recentes incluem a montagem de redes que governam a resposta ao desenvolvimento de danos ao DNA dos pacotes de software Cytoscape e NetworkBLAST para visualização de rede biológica e comparação de rede entre espécies e métodos para identificar biomarcadores baseados em rede no desenvolvimento e na doença.

Dirk Inzé é professor titular de Fisiologia Vegetal e Biologia Molecular de Plantas na Universidade de Ghent e Diretor do Departamento de Biologia de Sistemas Vegetais do VIB (Flanders Institute for Biotechnology). A ambição de pesquisa de Dirk Inzé é decifrar as complexas redes moleculares que regulam o crescimento dos órgãos das plantas e a produtividade das culturas.

Boris Kholodenko é Professor de Biologia de Sistemas da Science Foundation Ireland Stokes, Diretor Adjunto de Biologia de Sistemas da Irlanda, University College Dublin e Professor Adjunto da Universidade Thomas Jefferson, Filadélfia, EUA. Seus estudos têm como objetivo compreender a transferência de informações celulares e as decisões de destino das células governadas pela dinâmica espaço-temporal de sinalização e redes de genes.

Hiroaki Kitano é diretor da Sony Computer Science Laboratories, Inc. e diretor do Systems Biology Institute, Tokyo Japan. Seus interesses de pesquisa recentes dizem respeito à robustez biológica, biologia de sistemas de câncer, plataformas de software para biologia de sistemas e robótica.

Jan Korbel é líder de grupo no EMBL em Heidelberg e no EMBL-EBI em Hinxton. Seu grupo está investigando as origens mutacionais e consequências funcionais da variação genética, com foco especial na variação estrutural genômica usando abordagens experimentais e computacionais em genética molecular e genômica. Seus interesses vão da genética da linhagem germinativa às alterações somáticas do DNA que ocorrem no câncer, e um dos principais objetivos da pesquisa é dissecar a base mecanística dos processos de alteração do DNA associados a doenças.

Nevan J. Krogan é Professor de Farmacologia Celular e Molecular na University of California-San Francisco, e Diretor do California Institute for Quantitative Biosciences na UCSF. Ele tem compromissos afiliados no Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center na UCSF e no Instituto Gladstone para Doenças Cardiovasculares e Virologia e Imunologia. O Dr. Krogan é um especialista nas áreas de genômica funcional e biologia de sistemas. Seu laboratório está agora desenvolvendo uma abordagem de “sistemas para mecanismo” para a biologia, aplicando técnicas proteômicas e genômicas globais para estudar vários processos biológicos, notadamente a interface funcional entre organismos patogênicos e seus hospedeiros. Em última análise, esta abordagem fornecerá uma visão sobre as vias do hospedeiro que são rotineiramente sequestradas e religadas, fornecendo uma visão mais clara de onde os esforços futuros para intervenção terapêutica devem ocorrer

Galit Lahav é Professor Associado de Biologia de Sistemas na Harvard Medical School. Seu laboratório combina imagens quantitativas de células vivas e modelagem matemática para estudar a dinâmica das redes de sinalização em células humanas, a fim de compreender a tomada de decisão celular em células individuais de câncer e saudáveis.

Runa Linding é professor do Centro de Pesquisa e Inovação em Biotecnologia (BRIC) da Universidade de Copenhagen (UCPH). Seu laboratório é um grupo de pesquisa de biologia de rede que explora sistemas biológicos, desenvolvendo e implantando algoritmos em dados quantitativos de sinalização celular global. O objetivo a longo prazo é prever o comportamento das células com uma precisão semelhante à do clima ou dos modelos de aeronaves e usar essa capacidade para combater doenças complexas como o câncer.

Andrew Millar possui uma cadeira de Biologia de Sistemas na Universidade de Edimburgo. Ele estudou Genética na Universidade de Cambridge e, em seguida, obteve seu Ph.D. na Universidade Rockefeller, em Nova York, estudando o relógio biológico de 24 horas. Seu laboratório combina experimentos, bioinformática e modelagem matemática para entender os ritmos diários e sazonais em plantas e algas.

Vamsi Mootha é professor de Biologia de Sistemas e Medicina na Harvard Medical School e no Massachusetts General Hospital. Seu laboratório utiliza genômica, bioquímica e biologia de sistemas para estudar mitocôndrias e erros inatos do metabolismo.

Felix Naef é professor associado da École Polytechnique Fédérale em Lausanne, Suíça. Seu laboratório estuda sistemas com uma rica dinâmica temporal, como ritmos circadianos e estouro transcricional. Ao combinar teoria e experimentos, suas abordagens abrangem várias escalas, desde imagens de lapso de tempo de uma única célula até genômica funcional em tecidos.

Jeremy Nicholson é Professor e Chefe de Química Biológica no Imperial College, London University. Seus interesses de pesquisa incluem: espectroscopia de RMN biológica, novos LC-MS e abordagens eletroquímicas para bioanálise, quimiometria, modelagem metabólica e estudos que conduzam à compreensão da base molecular de doenças e processos tóxicos.

Garry Nolan é Professor de Microbiologia e Imunologia na Escola de Medicina da Universidade de Stanford. Seu grupo usa tecnologia de análise de célula única de alto rendimento de cascatas de sinalização conduzidas por quinase para interrogar a autoimunidade, câncer, virologia, patógenos bacterianos, bem como compreender a função normal do sistema imunológico. Usando técnicas avançadas de citometria de fluxo - incluindo um novo espectrômetro de massa híbrido / citômetro de fluxo que permite até 50 - 100 parâmetros específicos de epítopo a serem medidos por célula - e abordagens de biologia computacional, a equipe se concentra na triagem de drogas de alto rendimento, modelos de camundongos de doenças e a aplicação dessas abordagens a materiais primários de pacientes a partir de ensaios clínicos para gerenciamento de doenças e compreensão dos processos de doenças no nível de uma única célula.

Béla Novák é professor de Biologia de Sistemas no Centro Oxford para Biologia de Sistemas Integrativos, Departamento de Bioquímica da Universidade de Oxford. Seu grupo de pesquisa está interessado na dinâmica das redes de transdução de sinal intracelular, como a que controla a progressão do ciclo celular em eucariotos.

Duncan Odom obteve seu PhD em química bioinorgânica no California Institute of Technology em 2001. Ele foi um pós-doutorado no Whitehead Institute / MIT até 2006, após o qual se mudou para a University of Cambridge, Cancer Research UK - Cambridge Institute. Desde 2011, ele também é membro do corpo docente associado do Wellcome Trust Sanger Institute.

Alexander van Oudenaarden é o Diretor do Instituto Hubrecht para Biologia do Desenvolvimento e Pesquisa com Células-Tronco em Utrecht. O laboratório van Oudenaarden está usando uma combinação de abordagens experimentais, computacionais e teóricas para compreender quantitativamente a tomada de decisões em células individuais com foco em questões de biologia de células-tronco e desenvolvimento.

Bernhard Palsson é Professor de Bioengenharia e Professor Adjunto de Medicina na Universidade da Califórnia, San Diego. Sua pesquisa atual na UCSD se concentra na reconstrução de redes de reações bioquímicas em escala de genoma, no desenvolvimento de procedimentos de análise matemática para modelos em escala de genoma e na verificação experimental de modelos em escala de genoma com ênfase atual no metabolismo celular e na regulação da transcrição em E. coli e fermento.

Lucas pelkmans é professor de biologia quantitativa e detém a cadeira Ernst Hadorn na Universidade de Zurique. O laboratório Pelkmans aplica biologia celular experimental, imagens em grande escala, visão computacional, modelagem baseada em dados e abordagens teóricas para compreender fenômenos emergentes e auto-organização em sistemas moleculares e celulares.

Norbert Perrimon é professor de genética na Harvard Medical School e investigador do Howard Hughes Medical Institute. Ao longo dos anos, Perrimon e seus colegas fizeram uma série de contribuições para a nossa compreensão da estrutura das vias de transdução de sinal. Além disso, seu laboratório desenvolveu uma série de técnicas que se mostraram úteis para identificar funções genéticas. Recentemente, a maioria de seus esforços se concentrou na aplicação da metodologia de interferência de RNA para triagem de alto rendimento em células de Drosophila e in vivo com o objetivo final de estudar a redundância genética em redes biológicas.

Ana pombo é líder de grupo no Instituto de Biologia de Sistemas Médicos de Berlim e professor na Universidade Humboldt. Sua equipe de pesquisa estuda mecanismos de regulação gênica em múltiplas escalas, desde a ação local de fatores de transcrição e regulação da RNA polimerase II, até eventos de looping da cromatina que conectam sequências regulatórias de DNA com seus genes-alvo, até como cromossomos inteiros são posicionados em relação uns aos outros dentro dos núcleos das células.

Joshua Rabinowitz é Professor de Química e Genômica Integrativa na Universidade de Princeton. Seu laboratório desenvolve tecnologias para medir metabólitos celulares e seus fluxos e combina essas abordagens "metabolômicas" com modelagem quantitativa para entender o metabolismo celular e do tecido, incluindo sua regulação normal e sua desregulação em doenças.

Nikolaus Rajewsky é chefe científico do "Instituto de Biologia de Sistemas Médicos de Berlim desde 2008. Seu laboratório combina métodos teóricos / computacionais e experimentais para entender mais sobre a regulação gênica em animais. As equipes de pesquisa são interdisciplinares, empregando técnicas de biologia molecular e bioquímica em diferentes organismos modelo e conduzir a análise com ferramentas e conceitos de bioinformática, estatística e física. Um foco principal é a regulação gênica pós-transcricional por pequenos RNAs e proteínas de ligação a RNA.

Rama Ranganathan é professor e diretor do Centro de Física de Sistemas em Evolução da Universidade de Chicago. Ele está interessado em compreender os princípios estruturais de função em sistemas de sinalização celular e como esses sistemas são construídos através do processo de evolução.

Aviv Regev recebeu seu Ph.D. em biologia computacional pela Universidade de Tel Aviv. Ela se juntou ao Broad Institute como membro principal, e ao MIT como membro do corpo docente em 2006, e é Cientista em Início de Carreira no Howard Hughes Medical Institute desde 2009. A pesquisa de Regev centra-se na compreensão de como redes moleculares complexas funcionam e evoluem na face de mudanças genéticas e ambientais, em escalas de tempo que variam de minutos a milhões de anos. Antes de ingressar no Broad Institute, Regev foi bolsista do Bauer Center for Genomics Research da Harvard University, onde desenvolveu novas abordagens para a reconstrução de redes regulatórias e módulos a partir de dados genômicos.

Frederick (Fritz) Roth é professor do Donnelly Centre e dos Departamentos de Genética Molecular e Ciência da Computação da Universidade de Toronto e do Instituto de Pesquisa Lunenfeld-Tanenbaum do Hospital Mt. Sinai. Sua equipe desenvolve tecnologias genéticas e computacionais para mapear proteínas e interações genéticas, entender características complexas e relacionar variação genômica com doenças humanas.

Eytan Ruppin é professor de ciência da computação e diretor do Centro de Bioinformática e Biologia Computacional da Universidade de Maryland. Sua pesquisa está focada no estudo computacional da genômica e do metabolismo do câncer, com ênfase no desenvolvimento de novas abordagens de todo o sistema para oncologia de precisão.

Uwe Sauer é professor de Biologia de Sistemas na ETH Zurique. Seus interesses de pesquisa se concentram em redes metabólicas e de regulação complexas em bactérias e leveduras. Para tanto, seu grupo desenvolve métodos de análise e metabolômica do fluxo de 13 C, tanto para análises quantitativas como de alto rendimento, que são combinados com modelos computacionais.

Eric Schadt é Diretor Científico da Pacific Bioscience, onde supervisiona a estratégia científica da empresa, incluindo a criação da visão para aplicações de sequenciamento de próxima geração da tecnologia da empresa. Ele também é membro fundador da Sage Bionetworks, uma iniciativa de genômica de acesso aberto projetada para construir e apoiar bancos de dados e uma plataforma acessível para a criação de modelos dinâmicos e inovadores de doenças.

Dirk Schübeler é líder de grupo no Instituto Friedrich Miescher de Pesquisa Biomédica em Basel e professor na Universidade de Basel. Seu grupo combina genômica funcional e mutagênese direcionada para entender como as modificações da cromatina e do DNA afetam a regulação do genoma.

Luis serrano é Chefe da Unidade de Biologia Estrutural e Computacional do EMBL, Heidelberg. Seu grupo de pesquisa está investigando como combinar informações estruturais de proteínas com algoritmos de design de proteínas para prever as interações proteína-proteína e proteína-DNA.

Lucy Shapiro é Ludwig Professor de Pesquisa do Câncer no Departamento de Biologia do Desenvolvimento da Escola de Medicina da Universidade de Stanford e Diretor do Centro Beckman para Medicina Molecular e Genética em Stanford. O foco de seu trabalho é o circuito genético que controla a progressão do ciclo celular e a implantação 3 D de proteínas regulatórias que coordenam a rede regulatória do ciclo celular.

James Sharpe é coordenador da Unidade de Biologia de Sistemas do Centro de Regulação Genômica (CRG) em Barcelona, ​​Espanha. Seu grupo estuda sistemas multicelulares - modelagem dinâmica (2D e 3D) e abordagens experimentais. Eles se concentram em simulações baseadas em imagens do desenvolvimento de membros e na dinâmica espacial dos circuitos genéticos. Ele inventou a tomografia de projeção óptica como um método de captura de dados 3D, e o grupo também continua a desenvolver a tecnologia de imagem mesoscópica.

Benny Shilo é líder de grupo no Departamento de Genética Molecular do Instituto Weizmann, Israel. Após sua descoberta de homólogos proto-oncogênicos em Drosophila, seu laboratório se concentrou na dissecção de vias de sinalização do desenvolvimento. Na última década, ele também esteve envolvido em colaborações com biólogos computacionais com o objetivo de compreender a base para robustez e escalonamento durante o desenvolvimento.

Pamela Silver é Professor de Biologia de Sistemas na Harvard Medical School e Diretor do Programa de PhD em Biologia de Sistemas da Universidade de Harvard. Ela também é membro do Departamento de Biologia do Câncer do Dana Farber Cancer Institute. Seus interesses de pesquisa incluem a biologia de sistemas de RNA, compreensão da dinâmica de redes intranucleares, uso de telas baseadas em células para a descoberta de caminhos e biologia sintética para projetar células eucarióticas.

Jan Skotheim é Professor Associado de Biologia na Universidade de Stanford. Seu trabalho de laboratório em aspectos quantitativos de sinalização celular e computação aplicada à compreensão da divisão celular. Uma questão motivadora central para seu laboratório é entender como o crescimento celular desencadeia a divisão celular.

Christina Smolke é Professor Assistente do Departamento de Bioengenharia da Universidade de Stanford. Ela também é membro do Programa de Imunoterapia do Câncer da Cidade da Esperança. Seu programa de pesquisa concentra-se no projeto de dispositivos de controle e processamento de informações baseados em RNA e sua integração em computação celular, processamento de sinais e estratégias de engenharia em nível de sistemas.

Michael Snyder é Stanford Ascherman Professor e Presidente de Genética e Diretor do Centro de Genômica e Medicina Personalizada. Seu estudo de laboratório foi o primeiro a realizar um projeto de genômica funcional em grande escala em qualquer organismo, e atualmente realiza uma variedade de projetos nas áreas de genômica e proteômica em leveduras e humanos.

Peter Sorger é Professor de Biologia de Sistemas na Harvard Medical School e Engenharia Biológica no MIT e recebeu seu Ph.D. em 1993, do Trinity College Cambridge, sob a supervisão de Hugh Pelham. Sorger então treinou como Markey Postdoctoral Fellow com Harold Varmus e Andrew Murray na UCSF. A pesquisa de Sorger se concentra na modelagem e medição das vias de morte e sobrevivência em camundongos e humanos e na segregação cromossômica. Ele dirige o Center for Cell Decision Processes (www.cdpcenter.org) e é cofundador da Merrimack Pharmaceuticals e Glencoe software.

Igor Stagljar é Professor de Genética Molecular e Bioquímica no Donnelly Centre da Universidade de Toronto, no Canadá. Seu laboratório usa ferramentas interativas de proteômica, genética, célula biológica e bioinformática de alto rendimento para entender como a sinalização celular e as vias de transporte por membrana controlam o comportamento celular em células normais e de doenças.

Alexander Stark é líder de grupo e cientista sênior no Instituto de Pesquisa de Patologia Molecular (IMP) em Viena, Áustria. Ele estuda a regulação transcricional usando uma abordagem interdisciplinar que combina ensaios funcionais de todo o genoma com bioinformática e bioquímica. Um foco particular de seu trabalho são os intensificadores da transcrição, os promotores do núcleo e as proteínas reguladoras da transcrição (fatores e cofatores de transcrição).

Lars Steinmetz é professor de genética na Universidade de Stanford e chefe associado da Unidade de Biologia do Genoma no Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL). Sua pesquisa se concentra no desenvolvimento e aplicação de tecnologias interdisciplinares em todo o genoma para investigar a função e o mecanismo de regulação do genoma, a base genética de fenótipos complexos e os sistemas genéticos e moleculares que sustentam as doenças.

Amos Tanay é Professor Associado e investigador Kimmel no departamento de Ciência da Computação e no departamento de Regulação Biológica do Instituto Weizmann. Sua pesquisa está focada na regulação genômica e cromossômica de populações heterogêneas de células únicas dentro dos tecidos, com o objetivo de compreender como as células adquirem, estabilizam e posteriormente modificam seus estados epigenéticos e funcionais.

Marc Vidal é Professor Associado de Biologia do Câncer e Diretor do Center for Cancer Systems Biology do Dana-Farber Cancer Institute e Professor Associado de Genética da Harvard Medical School. Seu laboratório estuda como redes macromoleculares complexas são organizadas e como as perturbações nessas redes podem levar a doenças como o câncer.

Albertha (Marian) Walhout obteve um PhD em Medicina pela Universidade de Utrecht, Holanda, com ênfase em Biologia Molecular e Bioquímica. Em 1998, ela veio para os EUA para fazer um pós-doutorado na Harvard Medical School em Genômica Funcional e Biologia de Sistemas. Ela começou seu laboratório na UMass Medical School na primavera de 2003. Seu trabalho centra-se na elucidação das redes reguladoras de genes e como elas se relacionam com o desenvolvimento, a fisiologia e as doenças.

Jun Wang é Diretor do BGI (anteriormente conhecido como Instituto de Genômica de Pequim) e foi fundamental na fundação do Departamento de Bioinformática da BGI em 1999. O Dr. Wang também ocupa o cargo de professor Ole Rømer na Universidade de Copenhagen. Ele é autor de mais de 200 artigos originais revisados ​​por pares e sua pesquisa se concentra em genômica e análise de bioinformática relacionada de doenças complexas e culturas agrícolas, com o objetivo de desenvolver aplicações usando as informações genômicas.

Hans V. Westerhoff é Professor AstraZeneca de Biologia de Sistemas no Manchester Center for Integrative Systems Biology (chefiando o Doctoral Training Center Systems Biology), Professor de Fisiologia Microbiana na Free University Amsterdam e de Bioquímica Matemática na University of Amsterdam. Presidindo o Comitê Diretivo do programa alemão HepatoSys, ele trabalhou em Controle e Regulação Hierárquica, célula de silício, sinalização de EGF e estrutura de DNA, exemplificando Biologia de Sistemas de baixo para cima.

Lingchong You Paul Ruffin Scarborough é Professor Associado de Engenharia na Pratt School of Engineering da Duke University. Seu laboratório explora princípios de design de redes biológicas e usa circuitos de genes sintéticos para aplicações em computação, engenharia e medicina.

Marino Zerial é Diretor Executivo da MPI-CBG em Dresden. Ele tem conduzido pesquisas interdisciplinares sobre endocitose e sinalização, combinando bioquímica, imagens de células vivas, processamento de imagens, genômica funcional e abordagens computacionais para análise de sistemas.


Assista o vídeo: Controle da Expressão Gênica: Introdução (Junho 2022).


Comentários:

  1. Faujora

    Na minha opinião você não está certo.

  2. Kurtis

    É a boa ideia. Está pronto para te ajudar.

  3. Vitaur

    Na minha opinião você não está certo. Estou garantido. Eu posso defender a posição. Escreva para mim em PM, vamos nos comunicar.

  4. Berwyk

    Você admite o erro.



Escreve uma mensagem