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S2018_Lecture14_Reading - Biologia

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Oxidação do piruvato e o ciclo do TCA

Visão geral do metabolismo do piruvato e do ciclo do TCA

Sob condições apropriadas, o piruvato pode ser ainda mais oxidado. Uma das reações de oxidação mais estudadas envolvendo piruvato é uma reação de duas partes envolvendo NAD+ e molécula chamada coenzima A, freqüentemente abreviada simplesmente como "CoA". Essa reação oxida o piruvato, leva à perda de um carbono por meio da descarboxilação e cria uma nova molécula chamada acetil-CoA. A acetil-CoA resultante pode entrar em várias vias para a biossíntese de moléculas maiores ou pode ser encaminhada para outra via do metabolismo central chamada Ciclo do Ácido Cítrico, às vezes também chamado de Ciclo de Krebs ou Ciclo do Ácido Tricarboxílico (TCA). Aqui, os dois carbonos restantes no grupo acetil podem ser ainda mais oxidados ou servir novamente como precursores para a construção de várias outras moléculas. Discutimos esses cenários abaixo.

Os diferentes destinos do piruvato e outros produtos finais da glicólise

O módulo de glicólise parou com os produtos finais da glicólise: 2 moléculas de piruvato, 2 ATPs e 2 moléculas de NADH. Este módulo e o módulo sobre fermentação exploram o que a célula pode fazer com o piruvato, ATP e NADH que foram gerados.

Os destinos de ATP e NADH

Em geral, o ATP pode ser usado ou acoplado a uma variedade de funções celulares, incluindo biossíntese, transporte, replicação, etc. Veremos muitos desses exemplos ao longo do curso.

O que fazer com o NADH, entretanto, depende das condições em que a célula está crescendo. Em alguns casos, a célula irá optar por reciclar rapidamente o NADH de volta para o NAD+. Isso ocorre por meio de um processo denominado fermentação, no qual os elétrons inicialmente retirados dos derivados de glicose são devolvidos a produtos mais a jusante por meio de outra transferência vermelho / boi (descrita com mais detalhes no módulo sobre fermentação). Alternativamente, o NADH pode ser reciclado de volta para o NAD+ ao doar elétrons para algo conhecido como cadeia de transporte de elétrons (isso é abordado no módulo sobre respiração e transporte de elétrons).

O destino do piruvato celular

  • O piruvato pode ser usado como um aceptor terminal de elétrons (direta ou indiretamente) em reações de fermentação e é discutido no módulo de fermentação.
  • O piruvato pode ser secretado pela célula como um produto residual.
  • O piruvato poderia ser ainda mais oxidado para extrair mais energia livre desse combustível.
  • O piruvato pode servir como um composto intermediário valioso ligando algumas das principais vias metabólicas de processamento de carbono

A oxidação adicional do piruvato

Na respiração de bactérias e arquéias, o piruvato é posteriormente oxidado no citoplasma. Em células eucarióticas com respiração aeróbica, as moléculas de piruvato produzidas no final da glicólise são transportadas para as mitocôndrias, que são locais de respiração celular e cadeias de transporte de elétrons que consomem oxigênio (ETC no módulo sobre respiração e transporte de elétrons). Organismos de todos os três domínios da vida compartilham mecanismos semelhantes para oxidar ainda mais o piruvato a CO2. O primeiro piruvato é descarboxilado e covalentemente ligado a coenzima A através de um tioester ligação para formar a molécula conhecida como acetil-CoA. Embora a acetil-CoA possa alimentar várias outras vias bioquímicas, agora consideramos seu papel na alimentação da via circular conhecida como Ciclo de ácido tricarboxílico, também conhecido como Ciclo TCA, a Ciclo do ácido cítrico ou o Ciclo de Krebs. Esse processo é detalhado a seguir.

Conversão de piruvato em acetil-CoA

Em uma reação de várias etapas catalisada pela enzima piruvato desidrogenase, o piruvato é oxidado por NAD+, descarboxilado e covalentemente ligado a uma molécula de coenzima A por meio de um ligação tioéster. A liberação de dióxido de carbono é importante aqui, esta reação muitas vezes resulta em um perda de massa da célulacomo o CO2 irá se difundir ou ser transportado para fora da célula e se tornar um resíduo. Além disso, uma molécula de NAD+ é reduzido a NADH durante este processo por molécula de piruvato oxidado. Lembre-se: existem dois moléculas de piruvato produzidas no final da glicólise para cada molécula de glicose metabolizada; assim, se ambas as moléculas de piruvato forem oxidadas a acetio-CoA, dois dos seis carbonos originais serão convertidos em resíduos.

Discussão sugerida

Já discutimos a formação de um vínculo de tioéster em outra unidade e palestra. Onde foi isso especificamente? Qual foi o significado energético desse vínculo? Quais são as semelhanças e diferenças entre este exemplo (formação de tioéster com CoA) e o exemplo anterior desta química?

Figura 1. Ao entrar na matriz mitocondrial, um complexo multienzimático converte o piruvato em acetil CoA. No processo, o dióxido de carbono é liberado e uma molécula de NADH é formada.

Discussão sugerida

Descreva o fluxo e a transferência de energia nesta reação usando um bom vocabulário - (por exemplo, reduzido, oxidado, vermelho / boi, endergônico, exergônico, tioéster, etc. etc.). Você pode editar por pares - alguém pode começar uma descrição, outra pessoa pode torná-la melhor, outra pessoa pode melhorá-la mais, etc.

Na presença de um adequado aceitador de elétron terminal, o acetil CoA distribui (troca uma ligação) seu grupo acetil a uma molécula de quatro carbonos, oxaloacetato, para formar citrato (designado o primeiro composto do ciclo). Este ciclo é denominado por nomes diferentes: o ciclo do ácido cítrico (para o primeiro intermediário formado - ácido cítrico ou citrato), o Ciclo TCA (uma vez que o ácido cítrico ou citrato e isocitrato são ácidos tricarboxílicos), e o ciclo de Krebs, em homenagem a Hans Krebs, que primeiro identificou as etapas do caminho na década de 1930 nos músculos de vôo do pombo.

O Ciclo do Ácido Tricarboxíclico (TCA)

Nas bactérias e nas archaea, as reações do ciclo do TCA geralmente acontecem no citosol. Nos eucariotos, o ciclo do TCA ocorre na matriz das mitocôndrias. Quase todas (mas não todas) as enzimas do ciclo do TCA são solúveis em água (não na membrana), com a única exceção da enzima succinato desidrogenase, que está embutida na membrana interna da mitocôndria (nos eucariotos). Ao contrário da glicólise, o ciclo do TCA é um ciclo fechado: a última parte da via regenera o composto usado na primeira etapa. As oito etapas do ciclo são uma série de reações de vermelho / boi, desidratação, hidratação e descarboxilação que produzem duas moléculas de dióxido de carbono, uma de ATP e formas reduzidas de NADH e FADH2.

Figura 2. No ciclo do TCA, o grupo acetil do acetil CoA está ligado a uma molécula de oxaloacetato de quatro carbonos para formar uma molécula de citrato de seis carbonos. Por meio de uma série de etapas, o citrato é oxidado, liberando duas moléculas de dióxido de carbono para cada grupo acetila alimentado no ciclo. No processo, três NAD+ moléculas são reduzidas a NADH, um FAD+ molécula é reduzida a FADH2, e um ATP ou GTP (dependendo do tipo de célula) é produzido (por fosforilação em nível de substrato). Como o produto final do ciclo de TCA também é o primeiro reagente, o ciclo é executado continuamente na presença de reagentes suficientes.

Atribuição: “Yikrazuul” / Wikimedia Commons (modificado)

Observação

Estamos fazendo referência explicitamente a eucariotos, bactérias e arquéias quando discutimos a localização do ciclo do TCA porque muitos estudantes iniciantes de biologia tendem a associar exclusivamente o ciclo do TCA às mitocôndrias. Sim, o ciclo do TCA ocorre na mitocôndria de células eucarióticas. No entanto, essa via não é exclusiva para eucariotos; ocorre em bactérias e arqueas também!

Etapas do Ciclo TCA

Passo 1:

A primeira etapa do ciclo é uma reação de condensação envolvendo o grupo acetil de dois carbonos do acetil-CoA com uma molécula de quatro carbonos de oxaloacetato. Os produtos dessa reação são o citrato de seis carbonos e a coenzima livre A. Esta etapa é considerada irreversível por ser altamente exergônica. Além disso, a taxa dessa reação é controlada por feedback negativo do ATP. Se os níveis de ATP aumentam, a taxa dessa reação diminui. Se o ATP estiver em falta, a taxa aumenta. Se ainda não o fez, o motivo ficará evidente em breve.

Passo 2:

Na etapa dois, o citrato perde uma molécula de água e ganha outra à medida que o citrato é convertido em seu isômero, isocitrato.

Etapa 3:

Na etapa três, o isocitrato é oxidado por NAD+ e descarboxilado. Acompanhe os carbonos! Esse carbono agora mais do que provavelmente deixa a célula como resíduo e não está mais disponível para a construção de novas biomoléculas. A oxidação do isocitrato, portanto, produz uma molécula de cinco carbonos, α-cetoglutarato, uma molécula de CO2 e NADH. Esta etapa também é regulada por feedback negativo de ATP e NADH e via feedback positivo de ADP.

Passo 4:

A etapa 4 é catalisada pela enzima succinato desidrogenase. Aqui, o α-cetoglutarato é ainda mais oxidado por NAD+. Essa oxidação novamente leva a uma descarboxilação e, portanto, à perda de outro carbono como resíduo. Até agora, dois carbonos entraram no ciclo de acetil-CoA e dois saíram como CO2. Nesse estágio, não há ganho líquido de carbonos assimilados das moléculas de glicose que são oxidadas a este estágio do metabolismo. Ao contrário da etapa anterior, no entanto, a succinato desidrogenase - como a piruvato desidrogenase antes dela - acopla a energia livre do vermelho / boi exergônico e a reação de descarboxilação para conduzir a formação de uma ligação tioéster entre o substrato coenzima A e o succinato (o que resta após o descarboxilação). A succinato desidrogenase é regulada pela inibição por feedback de ATP, succinil-CoA e NADH.

Discussão sugerida

Vimos várias etapas nesta e em outras vias que são reguladas por mecanismos de feedback alostérico. Há algo em comum nessas etapas do ciclo do TCA? Por que essas medidas podem ser boas para regular?

Discussão sugerida

O título de tioéster reapareceu! Use os termos que temos aprendido (por exemplo, redução, oxidação, acoplamento, exergônico, endergônico etc.) para descrever a formação dessa ligação e abaixo de sua hidrólise.

Etapa 5:

Na etapa cinco, ocorre um evento de fosforilação no nível do substrato. Aqui, um fosfato inorgânico (Peu) é adicionado ao GDP ou ADP para formar o GTP (um ATP equivalente para nossos propósitos) ou ATP. A energia que impulsiona este evento de fosforilação no nível de substrato vem da hidrólise da molécula de CoA de succinil ~ CoA para formar succinato. Por que o GTP ou o ATP são produzidos? Em células animais existem duas isoenzimas (formas diferentes de uma enzima que realiza a mesma reação), para esta etapa, dependendo do tipo de tecido animal em que essas células se encontram. Uma isozima é encontrada em tecidos que usam grandes quantidades de ATP, como coração e músculo esquelético. Esta isozima produz ATP. A segunda isozima da enzima é encontrada em tecidos que possuem um grande número de vias anabólicas, como o fígado. Esta isoenzima produz GTP. GTP é energeticamente equivalente ao ATP; no entanto, seu uso é mais restrito. Em particular, o processo de síntese de proteínas usa principalmente GTP. A maioria dos sistemas bacterianos produz GTP nesta reação.

Etapa 6:

A etapa seis é outra reação vermelha / ox em que o succinato é oxidado por FAD+ em fumarato. Dois átomos de hidrogênio são transferidos para FAD+, produzindo FADH2. A diferença no potencial de redução entre o fumarato / succinato e NAD+/ Reações de meia NADH são insuficientes para fazer NAD+ um reagente adequado para oxidar succinato com NAD+ sob condições celulares. No entanto, a diferença no potencial de redução com o FAD+/ FADH2 meia reação é adequada para oxidar succinato e reduzir FAD+. Ao contrário de NAD+, MANIA+ permanece ligado à enzima e transfere elétrons para a cadeia de transporte de elétrons diretamente. Este processo é possível pela localização da enzima que catalisa esta etapa dentro da membrana interna da mitocôndria ou membrana plasmática (dependendo se o organismo em questão é eucariótico ou não).

Etapa 7:

Água é adicionada ao fumarato durante a etapa sete, e o malato é produzido. A última etapa do ciclo do ácido cítrico regenera o oxaloacetato pela oxidação do malato com NAD+. Outra molécula de NADH é produzida no processo.

Resumo

Observe que este processo (oxidação do piruvato a acetil-CoA seguida por uma "volta" do ciclo do TCA) oxida completamente 1 molécula de piruvato, um ácido orgânico de 3 carbonos, a 3 moléculas de CO2. No total 4 moléculas de NADH, 1 molécula de FADH2, e 1 molécula de GTP (ou ATP) também são produzidas. Para organismos que respiram, este é um modo significativo de extração de energia, uma vez que cada molécula de NADH e FAD2 pode alimentar diretamente a cadeia de transporte de elétrons e, como veremos em breve, as reações vermelho / boi subsequentes que são impulsionadas por este processo irão indiretamente aumentar a síntese de ATP. A discussão até agora sugere que o ciclo do TCA é principalmente uma via de extração de energia; evoluiu para extrair ou converter tanta energia potencial de moléculas orgânicas para uma forma que as células possam usar, ATP (ou equivalente) ou uma membrana energizada. Contudo, - e não vamos esquecer - o outro resultado importante da evolução desta via é a capacidade de produzir várias moléculas precursoras ou substrato necessárias para várias reações catabólicas (esta via fornece alguns dos primeiros blocos de construção para fazer moléculas maiores). Como discutiremos a seguir, existe uma forte ligação entre o metabolismo do carbono e o metabolismo da energia.

Exercício

TCA Energy Stories

Trabalhe na construção de algumas histórias de energia você mesmo

Existem algumas reações interessantes que envolvem grandes transferências de energia e rearranjos de matéria. Escolha alguns. Reescreva uma reação em suas anotações e pratique a construção de uma história de energia. Agora você tem as ferramentas para discutir a redistribuição de energia no contexto de ideias e termos amplos como exergônico e endergônico. Você também pode começar a discutir o mecanismo (como essas reações acontecem) invocando catalisadores enzimáticos. Consulte seu instrutor e / ou TA e verifique com seus colegas de classe para fazer um autoteste sobre como você está se saindo.

Conexões para o fluxo de carbono

Uma hipótese que começamos a explorar nesta leitura e em aula é a ideia de que o "metabolismo central" evoluiu como um meio de gerar precursores de carbono para reações catabólicas. Nossa hipótese também afirma que, à medida que as células evoluíram, essas reações tornaram-se vinculadas a vias: a glicólise e o ciclo do TCA, como meio de maximizar sua eficácia para a célula. Podemos postular que um benefício colateral para desenvolver essa via metabólica estava a geração de NADH a partir da oxidação completa da glicose - vimos o início dessa ideia quando discutimos a fermentação. Já discutimos como a glicólise não só fornece ATP da fosforilação em nível de substrato, mas também produz uma rede de 2 moléculas de NADH e 6 precursores essenciais: glicose-6-P, frutose-6-P, 3-fosfoglicerato, fosfoenolpiruvato e, claro , piruvato. Embora o ATP possa ser usado pela célula diretamente como fonte de energia, o NADH apresenta um problema e deve ser reciclado de volta para o NAD+, para manter o caminho em equilíbrio. Como vemos em detalhes no módulo de fermentação, a maneira mais antiga de as células lidarem com esse problema é usar reações de fermentação para regenerar o NAD.+.

Durante o processo de oxidação do piruvato através do ciclo do TCA, 4 precursores essenciais adicionais são formados: acetil ~ CoA, α-cetoglutarato, oxaloacetato e succinil ~ CoA. Três moléculas de CO2 são perdidos e isso representa uma perda líquida de massa para a célula. Esses precursores, no entanto, são substratos para uma variedade de reações catabólicas, incluindo a produção de aminoácidos, ácidos graxos e vários cofatores, como o heme. Isso significa que a taxa de reações ao longo do ciclo de TCA será sensível às concentrações de cada intermediário metabólico (mais sobre termodinâmica em aula). Um intermediário metabólico é um composto que é produzido por uma reação (um produto) e então atua como um substrato para a próxima reação. Isso também significa que os intermediários metabólicos, em particular os 4 precursores essenciais, podem ser removidos a qualquer momento para reações catabólicas, se houver uma demanda, alterando a termodinâmica do ciclo.

Nem todas as células têm um ciclo TCA funcional

Uma vez que todas as células requerem a capacidade de produzir essas moléculas precursoras, pode-se esperar que todos os organismos tenham um ciclo de TCA totalmente funcional. Na verdade, as células de muitos organismos NÃO têm todas as enzimas necessárias para formar um ciclo completo - todas as células, no entanto, têm a capacidade de fazer os 4 precursores do ciclo de TCA mencionados no parágrafo anterior. Como as células podem fazer precursores e não ter um ciclo completo? Lembre-se de que a maioria dessas reações é livremente reversível, portanto, se NAD+ é necessário para a oxidação de piruvato ou acetil ~ CoA, então as reações reversas exigiriam NADH. Esse processo costuma ser conhecido como ciclo redutor do TCA. Para conduzir essas reações no sentido inverso (em relação à direção discutida acima) requer energia, neste caso transportada por ATP e NADH. Se você receber ATP e NADH dirigindo um caminho em uma direção, é lógico que dirigir em sentido inverso exigirá ATP e NADH como "entradas". Assim, os organismos que não têm um ciclo completo ainda podem fazer os 4 precursores metabólicos principais usando energia e elétrons previamente extraídos (ATP e NADH) para conduzir algumas etapas principais no sentido inverso.

Discussão sugerida

Por que alguns organismos podem não ter desenvolvido um ciclo TCA totalmente oxidativo? Lembre-se, as células precisam manter um equilíbrio no NAD+ para a razão NADH, bem como as razões [ATP] / [AMP] / [ADP].

Links Adicionais

Aqui estão alguns links adicionais para vídeos e páginas que podem ser úteis.

Links Chemwiki

  • Chemwiki TCA cycle - link down até que as principais correções de conteúdo sejam feitas no recurso

Links da Khan Academy

  • Ciclo de TCA da Khan Academy - link para baixo até que as principais correções de conteúdo sejam feitas no recurso


Assista o vídeo: Re-Reading Revelation. Lecture 14. Cosmic Conflict A to Z. Part 2 (Agosto 2022).