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Quais fatores devem ser levados em consideração para a manutenção da imunogenicidade do antígeno de ovalbumina?

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Quais fatores devem ser levados em consideração para a manutenção da imunogenicidade do antígeno de ovalbumina?

Se a ovalbumina estiver agregada, poderíamos injetá-la para indução da resposta imunológica?


A ovalbumina é frequentemente usada em imunologia para induzir uma resposta imune (veja algumas publicações sobre camundongos e ovalbumina aqui. Você geralmente injeta junto com um adjuvante para aumentar a reação. Os fatores que devem ser levados em consideração para sua manutenção são os mesmos que para os outros antígenos, então você deve aumentar esta "vacinação" de vez em quando.


Abordagens terapêuticas específicas de antígeno para autoimunidade

A principal função do sistema imunológico na saúde é proteger o hospedeiro de infecções por micróbios e parasitas. Como as respostas imunes ao não-eu carregam o risco de desencadear imunidade acidental contra o próprio, a evolução dotou o sistema imunológico de mecanismos centrais e periféricos de tolerância, incluindo células T e B regulatórias. Embora as últimas duas décadas tenham testemunhado o sucesso da tradução clínica de uma série de novas terapias para o tratamento da inflamação crônica, o desenvolvimento de abordagens baseadas em antígenos capazes de embotar seletivamente a inflamação autoimune sem prejudicar a imunidade normal permaneceu ilusório. Abordagens anteriores específicas de autoantígeno empregando peptídeos ou antígenos inteiros evoluíram para estratégias que buscam entregar preferencialmente essas moléculas a células T autorreativas, seja indiretamente, por meio de células apresentadoras de antígeno, ou diretamente, por meio de moléculas do complexo de histocompatibilidade principal, de forma a promover a deleção clonal e / ou imunorregulação. A especificidade da doença, os fundamentos mecanísticos, a capacidade de desenvolvimento e o potencial de tradução de muitas dessas estratégias permanecem obscuros.


Introdução

Avanços na biologia tumoral durante o século passado demonstraram a estreita interação entre o sistema imunológico e as células saudáveis ​​e malignas. Essas percepções estabeleceram a base para o conceito de imunovigilância: a capacidade do sistema imunológico de reconhecer e eliminar células transformadas. Em contraste, a imunoedição descreve a interação recíproca e a formação do sistema imunológico e das células cancerosas, culminando no desenvolvimento e progressão do câncer 1,2. A resistência ao ataque imunológico e a presença de inflamação protumoral são duas das principais marcas do câncer 3. Destacando sua importância, o meio imunológico no local do câncer na apresentação (contextura imunológica) pode definir a evolução dos pacientes com câncer colorretal 4,5.

As citocinas medeiam as principais interações entre as células imunes e não imunes no microambiente tumoral (TME). Recentemente, foi demonstrado como o TME em, por exemplo, adenocarcinoma de pulmão permite que células malignas coevoluam com respostas imunes 6. Entre as citocinas, várias interleucinas são particularmente relevantes no desenvolvimento e progressão do câncer. A multiplicidade de fontes celulares, receptores e vias de sinalização e até mesmo a dependência da dose definem o papel pleiotrópico das interleucinas no câncer. Ao longo dessas linhas, a ação da interleucina pode ser específica para células e abrange o início do câncer, a progressão do tumor e o controle do tumor 7.

Delinear os mecanismos exatos de controle imunológico e evasão do tumor permitiu o desenvolvimento de novas terapias personalizadas e altamente eficazes. O potencial terapêutico das interleucinas tem sido de interesse tanto na pesquisa básica quanto na translacional do câncer nos últimos anos. O número crescente de ensaios clínicos em andamento destaca seu valor como agente terapêutico e como alvo. As citocinas foram testadas em ensaios clínicos como agentes terapêuticos singulares com taxas de sucesso limitadas (extensivamente revisadas em 8) e agora estão passando por um renascimento em combinações com biologia sintética, genes e terapias celulares. Na maioria dos casos, a classificação das citocinas depende da homologia estrutural ou do receptor e da proximidade do gene, mas não necessariamente de seu papel biológico no câncer, que é o objetivo do presente trabalho 9. Nesta revisão, as interleucinas serão discutidas com base em seu papel biológico no câncer, e não na condição de membro da família. Mais informações sobre a classificação de citocinas são apresentadas na Tabela 1.

Esta revisão cobrirá os marcos das últimas descobertas de mecanismos relacionados à interleucina no câncer, juntamente com sua aplicação na prática clínica. Fornecemos uma visão geral atual dos ensaios clínicos, agentes terapêuticos recém-aprovados e conceitos pré-clínicos inovadores. Embora esta revisão se concentre no câncer, como muitos dos mesmos princípios se aplicam a uma série de outras doenças, ela pode ser útil para leitores em uma ampla gama de disciplinas.


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H. pylori Fatores de virulência: influência no sistema imunológico e na patologia

Helicobacter pylori é o agente bacteriano crônico mais difundido em humanos e é bem conhecido por sua associação com úlcera e câncer gástrico, ambos representando importantes questões socioeconômicas e de saúde global. Dado o alto nível de adaptação e coevolução desta bactéria com seu hospedeiro humano, uma visão completa e multidirecional das características microbiológicas específicas desta infecção, bem como da fisiologia do hospedeiro, é necessária para desenvolver novos meios de prevenção da terapia. Esta revisão visa apontar alguns desses ângulos potencialmente importantes, que devem ser considerados mutuamente ao estudar H. pyloriPatogenicidade. As mudanças biológicas do hospedeiro devido aos fatores de virulência são um pilar valioso de H. pylori pesquisas assim como os mecanismos pelos quais as bactérias provocam essas mudanças. Neste contexto, as moléculas de adesão necessárias e fatores de virulência significativos de H. pylori são discutidos. Além disso, aborda-se o metabolismo da bactéria, um dos aspectos mais importantes para um melhor entendimento da fisiologia bacteriana e consequentemente possíveis estratégias terapêuticas e profiláticas. Por outro lado, discutimos as recentes provas experimentais da "hipótese da higiene" em correlação com HelicobacterInfecção, o que adiciona outro aspecto de complexidade a esta infecção.

1. Introdução

Helicobacter pylori (H. pylori) é uma bactéria em forma de hélice, microaerofílica, Gram-negativa e flagelada. Esta bactéria é um dos patógenos humanos mais importantes, infectando mais de 50% da população humana. H. pylori e a humanidade teve um relacionamento antigo por pelo menos 50.000 anos [1]. Infecção com H. pylori geralmente é adquirido na primeira infância e persiste por toda a vida [2]. Embora mais de 80% dos indivíduos infectados sejam assintomáticos [3], a infecção pode causar úlcera péptica, gastrite e câncer gástrico. Assim, sendo reconhecida como o principal agente causador do câncer gástrico, a OMS classificou H. pylori como um cancerígeno de classe I. H. pylori coloniza exclusivamente o estômago, onde induz inflamação e afeta a fisiologia gástrica. Existem mecanismos de adaptação bem caracterizados, que ancestrais H. pylori desenvolveram ao longo do tempo. Por meio da seleção e coevolução, essa bactéria estabeleceu medidas pelas quais evita ativa e passivamente a resposta imunológica humana. Dada a ampla prevalência dessa infecção, seu impacto socioeconômico e as taxas crescentes de resistência aos antibióticos em todo o mundo, novos meios de tratamento e prevenção serão necessários. Portanto, é essencial entender as capacidades únicas do metabolismo, os fatores de virulência, bem como o mecanismo de evasão imune dessa bactéria e seu impacto na maquinaria de defesa humana.

O genoma deste organismo foi totalmente sequenciado em 1997 [4, 5], o que facilitou e acelerou novos estudos sobre a biologia, patologia e imunologia de H. pylori infecção. Curiosamente, seu genoma tem um tamanho de apenas um terço de E-coliDo genoma [6], possivelmente refletindo o alto grau de especialização desta bactéria. Ao lado H. pyloriFerramentas impressionantes que afetam diretamente as células hospedeiras e suas moléculas de ligação que facilitam a ancoragem da bactéria ao seu hospedeiro, a bactéria possui fatores metabólicos que a permitem alterar com sucesso o nicho ambiental extremo para seu próprio benefício. Além disso, existem estudos abrangentes, mas principalmente epidemiológicos, que descrevem uma relação simbiótica entre o homem e Helicobacter. Na presente revisão, enfocaremos os fatores bacterianos envolvidos na adesão, patogênese e inflamação, bem como alguns aspectos-chave da H. pylori metabolismo, que fornecerá uma visão sobre a biologia da bactéria e sua relação simbiótica com seu hospedeiro humano.

2. H. pyloriAdesivos

As adesinas são proteínas da superfície celular bacteriana que permitem a aderência bacteriana às células. A aderência de patógenos às células epiteliais da mucosa é o primeiro passo necessário para a colonização e patogênese. A adesão de H. pylori para a mucosa gástrica é importante para proteção de mecanismos como pH ácido, muco e esfoliação [7]. H. pylori As adesinas são consideradas fatores de virulência bacteriana e estão envolvidas em vários processos durante as fases iniciais e crônicas da infecção. Eles também contribuem para o resultado diferencial em pacientes infectados, desencadeando o desenvolvimento da doença. H. pylori os fatores adesivos pertencem à maior família de proteínas da membrana externa (OMP) da bactéria, a saber, a família Hop. A família Hop contém as adesinas mais conhecidas de H. pylori como BabA, SabA, AlpA / B, HopZ e OipA.

2.1. BabA

O primeiro identificou e provavelmente melhor caracterizou a adesina de H. pylori é uma proteína de 78 KDa denominada BabA (adesão de ligação ao antígeno do grupo sanguíneo). BabA (HopS ou OMP28) pode se ligar a humanos

(α-1, 3/4-difucosilado) e resíduos de fucose terminais relacionados em antígenos do grupo sanguíneo O (antígeno H), A e B em células epiteliais gástricas [8, 9]. Esses estudos iniciais foram posteriormente substanciados em coortes maiores, que mostraram uma coevolução e adaptação desse fator de adesão com antígenos de grupo sanguíneo humano servindo como receptores [10-12].

Atualmente babA1 e babA2, que codificam BabA, foram clonados [13], dos quais babA2 é o gene funcionalmente ativo. Foi demonstrado que a presença de babA gene se correlaciona com a presença de cagA (gene A associado à citotoxina) e vacA (vacuolating cytotoxin gene A), e a presença de todos os três genes aumenta o risco de gastrite, bem como a úlcera, câncer gástrico e linfoma MALT [14]. No nível molecular, a adesão mediada por BabA às células epiteliais gástricas é um importante mecanismo patogênico, que pode influenciar o curso da doença por meio do agravamento das respostas inflamatórias no estômago [12]. BabA / binding parece também estar envolvido na indução de quebras de fita dupla de DNA e, conseqüentemente, danos ao DNA em células hospedeiras [15]. A análise imunológica das respostas inflamatórias no estômago revelou que as cepas BabA-positivas colonizam mais densamente e induzem uma secreção mais forte de IL-8 na mucosa em comparação com as cepas deficientes em BabA [16]. Gerbilos infectados com BabA + H. pylori cepas mostraram níveis mais elevados de lesão da mucosa em comparação com cepas de expressão baixa ou nenhuma expressão de BabA [17]. Ligação mediada por BabA de H. pylori para pode desencadear cagSinalização de células hospedeiras dependente de PAI e produção consecutiva de citocinas pró-inflamatórias [18]. Curiosamente, estudos em macacos rhesus [19] e gerbils da Mongólia [17] mostraram que a expressão de BabA é perdida durante o curso mais longo da infecção, possivelmente porque outros mecanismos de aderência assumem o controle. Isso poderia explicar que as mudanças na expressão da proteína da membrana externa podem desempenhar um papel substancial na H. pylori adaptação ao epitélio gástrico do hospedeiro para promover aderência ideal durante a infecção crônica.

2.2. SabA

A adesina de ligação ao ácido siálico HopP ou OMP17 é uma adesina de 70 kDa de H. pylori que se liga a sialil-dimérico-Lewis x (

) [20]. Após a colonização inicial mediada por BabA, H. pylori a infecção leva à regulação positiva da expressão, permitindo a ligação mediada por SabA. Curiosamente, a erradicação de H. pylori diminui o nível de expressão [21]. Além disso, a adesão de H. pylori à laminina da proteína da matriz extracelular é mediada por SabA [22].

A adesina SabA pode ainda ligar os carboidratos sialilados nos granulócitos e induzir uma explosão oxidativa nessas células [23]. Além disso, o SabA se liga às estruturas sialiladas expressas nos eritrócitos e leva à hemaglutinação [10]. A densidade de colonização de H. pylori em pacientes a falta foi mantida devido ao SabA. Assim, em pacientes com expressão fraca ou nenhuma expressão, a expressão no epitélio gástrico desempenha um papel compensatório na manutenção de H. pylori colonização. [24].

2.3. AlpA / B

Os genes altamente homólogos alpa e alpb codificam as lipoproteínas associadas à aderência AlpA (HopC ou OMP20) e AlpB (HopB ou OMP21) [4, 25]. As proteínas AlpA e AlpB coproduzidas estão envolvidas na adesão ao tecido gástrico [26, 27]. Ambas as proteínas podem se ligar à laminina de camundongo em vitro [28] e pode induzir a indução de IL-6 e IL-8 em linhas celulares gástricas [29]. A ausência de AlpA ou AlpB não só reduziu a carga bacteriana no estômago em um modelo de cobaia e gerbil de H. pylori infecção [30, 31], mas também levou a uma menor colonização bacteriana em camundongos C57BL / 6 [29]. Presentemente, nenhum receptor hospedeiro foi detectado para qualquer uma destas adesinas.

2.4. HopZ

Estudos de imunofluorescência mostraram a presença de HopZ (74 kDa) em H. pylori células. Além disso, HopZ parece mediar a aderência às linhas de células epiteliais gástricas, uma vez que a ligação bacteriana é significativamente reduzida em cepas nocaute de HopZ [32]. A função exata do HopZ, no entanto, ainda não está clara. Em um modelo de cobaia de H. pylori infecção, as cepas mutantes HopZ não afetaram a colonização do estômago [31]. Por outro lado, a inativação de HopZ reduziu a capacidade de H. pylori para sobreviver no estômago em uma cepa de camundongo transgênico, mas não nos controles do tipo selvagem em um modelo de gastrite atrófica crônica [33]. O receptor do hospedeiro para HopZ ainda é desconhecido.

2,5. OipA

A proteína A inflamatória externa (HopH ou OMP13) é uma proteína pró-inflamatória de 35 kDa. O papel exato do OipA ainda não está claro. Enquanto OipA foi capaz de aumentar a secreção de IL-8 de linhas de células epiteliais gástricas [34] e sua função combinada com cag PAI (a ilha de patogenicidade cag) induziu inflamação através da fosforilação de diferentes vias de sinalização [35-38], a cepa OipA mutante poderia não alterar em vitro A secreção de IL-8 de linhas de células gástricas [39] e a inflamação em gerbils infectados com cepas mutantes OipA não foram atenuadas [40]. A expressão funcional de OipA de H. pylori está associado a úlceras duodenais e câncer gástrico [40-42]. Presentemente, nenhum receptor hospedeiro para OipA foi identificado.

3. H. pylori Fatores de virulência envolvidos na inflamação gástrica

A inflamação crônica provocada por H. pylori na mucosa gástrica desempenha um papel importante no desenvolvimento do câncer gástrico. Vários fatores de virulência bacteriana contribuem para a resposta inflamatória para H. pylori tanto pela alteração das vias de sinalização do hospedeiro importantes para manter a homeostase do tecido nas células epiteliais, quanto pela estimulação diferencial das células imunes inatas. Destes, a ilha de patogenicidade cag (PAI), CagA e VacA são os mais bem caracterizados. No entanto, outros determinantes bacterianos como γ-glutamiltranspeptidase (gGT), o gene promotor da úlcera duodenal (dupA) ou peptidoglicano também mostraram ser importantes indutores de inflamação gástrica.

3.1. CagPAI

Cepas de virulência de H. pylori possuir o cagPAI. Esta região de 40 kb contém 31 regiões codificantes potenciais [43], que codificam os diferentes componentes de um sistema de secreção tipo IV (T4SS). Alguns desses componentes são essenciais para a translocação de CagA, como CagT [44], enquanto outros, adicionalmente, desempenham um papel importante na resposta inflamatória do hospedeiro. Por exemplo, a recombinação de DNA em CagY foi encontrada para alterar a função do T4SS e proposta para modular a resposta imune do hospedeiro para promover a persistência bacteriana [45], enquanto CagL induz inflamação ao interagir com integrinas do hospedeiro e induzir a secreção de IL-8 em um CagA translocação e maneira independente de NOD1 [46].

Após a montagem do T4SS e formação do pilus, CagA é translocado em células hospedeiras onde pode sofrer fosforilação em sítios EPIYA [47] por dois tipos de quinases: SRC e ABL. As quinases SRC medeiam a fosforilação inicial de CagA, preferencialmente em motivos EPIYA-C (e EPIYA-D), enquanto as quinases ABL fosforilam qualquer sítio EPIYA posteriormente durante o curso da infecção [48]. CagA fosforilado e não fosforilado pode interagir com várias proteínas do hospedeiro e, assim, alterar a sinalização da célula hospedeira, desempenhando um papel crucial na H. pylori-inflamação induzida. Vários estudos indicam que o CagA pode ativar diretamente o NF-

B e induzem a liberação de IL-8 [49, 50]. Além disso, a ativação e a inflamação do NF-B foram significativamente aumentadas na mucosa gástrica de gerbilos da Mongólia infectados com H. pylori Bactéria proficiente em CagA. No entanto, outros estudos sugerem que a ativação da expressão de NF-B e IL-8 é dependente do T4SS, mas independente do CagA em momentos iniciais [51]. No entanto, embora a ativação direta do NF-B e da sobrerregulação de IL-8 permaneça controversa, é claro que a presença de cagO PAI conduz a resposta pró-inflamatória das células epiteliais gástricas. O CagA não é apenas injetado nas células epiteliais gástricas, mas também pode ser injetado nas células linfóides B [52] e nas células dendríticas (DCs) murinas e humanas [53, 54]. Curiosamente, a translocação de CagA em DCs suprime a resposta imune do hospedeiro, reduzindo a secreção de citocinas pró-inflamatórias como IL-12p40 e aumentando a expressão da citocina supressora IL-10 [54], indicando um papel pró e antiinflamatório duplo para CagA durante H. pylori infecção dependente do contexto celular.

Além do CagA, o peptidoglicano também pode ser entregue às células hospedeiras através do T4SS e das vesículas da membrana externa [55]. O reconhecimento de peptidoglicano por NOD1 induz a produção de citocinas pró-inflamatórias MIP-2, β-defensinas e IL-8 através da ativação de NF-B, p38 e sinalização de Erk nas células hospedeiras [56, 57]. Além disso, a ativação de NOD1 por peptidoglicano regula a produção de interferon tipo I, que pode afetar a diferenciação de células Th1 [58]. Modificações em sua estrutura parecem ser essenciais para amortecer a detecção do sistema imunológico do hospedeiro e contribuir para a persistência bacteriana [59, 60]. Além disso, a resposta reduzida de citocinas da mucosa foi detectada em camundongos com deficiência de NOD1 infectados com cagPAI positivo H. pylori cepas [56], indicando que a sinalização de peptidoglicano-NOD1 é importante na resposta imune para H. pylori.

3.2. VacA

Tudo H. pylori cepas carregam o vacA gene, que codifica a proteína formadora de poros secretada VacA. Os níveis de expressão, a toxicidade específica do tipo de célula e a gravidade da doença estão ligados à variação da sequência em diferentes domínios de VacA [61]. O VacA é secretado pela bactéria por meio de um sistema de secreção autotransportado do tipo V e entra nas células hospedeiras por endocitose. Uma vez internalizado, o VacA se acumula dentro de diferentes compartimentos celulares e induz a apoptose [62]. Além disso, o VacA interrompe as conexões estreitas das células epiteliais e é distribuído na lâmina própria, onde encontra células T recrutadas para os locais de infecção. Como resultado, a proliferação de células T e as funções efetoras são inibidas, permitindo a persistência da bactéria [63]. Também foi relatado que o VacA tem um efeito indireto sobre as células T e os mecanismos ainda são desconhecidos. VacA pode induzir tolerância a DC e indução de células T regulatórias, no entanto, este efeito ainda não foi documentado em células humanas [64]. Embora o VacA influencie a resposta inflamatória do hospedeiro principalmente pela supressão da ativação das células T, a toxina também induz um efeito pró-inflamatório nas células T, que é mediado pela ativação de NF-B e leva à regulação positiva de IL-8 [65]. Além disso, a interrupção da autofagia induzida por VacA é outro mecanismo pelo qual pode causar inflamação gástrica [66].

3.3. gGT

gGT é expresso constitutivamente por todos H. pylori cepas e a presença de gGT mostraram-se essenciais para o estabelecimento da infecção em camundongos [67]. Foi mostrado que um H. pylori proteína secretada de baixo peso molecular suprimiu a proliferação de células T [68]. Estudos posteriores identificaram esse fator inibitório como gGT e mostraram que a interrupção da via de sinalização de Ras era o mecanismo molecular empregado pelo gGT para induzir a parada do ciclo das células T [69]. Dados mais recentes em modelos murinos de infecção, bem como nossos próprios resultados não publicados em células dendríticas humanas, indicam que gGT contribui para a tolerização de DC, distorcendo a resposta de células T em direção a um fenótipo regulatório [64]. No entanto, mais investigações são necessárias para elucidar como gGT induz tolerância a DC. Além disso, a gGT contribui para a inflamação gástrica por meio da geração de H2O2, ativação subsequente de NF-B e regulação positiva de IL-8 em células epiteliais gástricas primárias [70]. Em um relatório mais recente, Rimbara et al. propõem que a privação de glutamina induzida por gGT seja responsável pela indução da inflamação gástrica e por aumentar o risco de desenvolver câncer gástrico [71].

3.4. dupA

dupA é um interessante e ainda não totalmente caracterizado H. pylori fator de virulência envolvido na inflamação. Uma associação entre dupA e níveis aumentados de expressão de IL-8 foi observada na mucosa gástrica de H. pyloriindivíduos infectados [72-74], mas nem dupA1 nem dupA2 induziram a secreção de IL-8 pelas células epiteliais gástricas. Verificou-se que dupA1 aumenta a expressão de citocinas pró-inflamatórias, mais marcadamente IL-12p40, IL-12p70 e IL-23 por células mononucleares CD14 +, o que pode explicar como dupA1 contribui para a inflamação gástrica [73].

4. Metabolismo de H. pylori

Além de potenciais fatores de virulência e moléculas de adesão com um efeito direto nas células hospedeiras, principalmente explicados acima, existem alguns outros mecanismos metabólicos que não são por conjunto considerados como fatores de virulência. Estes devem ser levados em consideração como potenciais alvos terapêuticos ou profiláticos no contexto da colonização crônica do estômago humano. H. pylori é um organismo microaerofílico que requer uma pequena quantidade de oxigênio (3 a 7 por cento) para suas atividades metabólicas e não pode ser cultivado em concentrações mais altas de oxigênio como microorganismos totalmente aeróbicos [75]. Por meio do sequenciamento do genoma completo de H. pylori em estudos experimentais do metabolismo bacteriano, inferiu-se que várias vias estão faltando para a biossíntese de aminoácidos essenciais, lipídios e nucleotídeos em comparação com outros microorganismos como E. coli. Embora os aminoácidos e lipídios também possam ser fontes potenciais de carbono e energia [76, 77], a glicose parece ser a única fonte de carboidrato utilizada pela bactéria [78]. Foi relatado que H. pylori explora não só a fosforilação oxidativa, mas também os processos de fermentação [79]. H. pylori, como outros organismos vivos, requer íons metálicos, especificamente cobalto, ferro e níquel, principalmente para atividade ou síntese de suas enzimas [80-82]. Além disso, H. pylori a infecção pode causar distúrbios metabólicos do hospedeiro, como anemia por deficiência de ferro, devido à absorção direta desses oligoelementos pela bactéria ou ao impedir sua absorção ou tráfico [83-85].

Na hora de H. pyloriDescoberta de Marshall e Warren, foi relatado que esta bactéria não possuía o mecanismo fermentativo e era incapaz de catalisar carboidratos [86]. Poucos anos depois, Mendz e Hazell descobriram enzimas da via da pentose fosfato, bem como a glucoquinase, que foram as primeiras sugestões de que H. pylori teve a capacidade de utilizar glicose [87]. A glicose fosforilada é processada através da via da pentose fosfato. Seu metabólito ribose 5-fosfato é essencial para a síntese e reparos de DNA [88]. Alternativamente, a glicose 6-fosfato entra na via de Entner-Doudoroff e resulta na produção de piruvato [89]. O destino do piruvato em H. pylori foi o assunto de vários estudos [79, 90, 91]. Pode ser metabolizado em acetil coenzima-A (acetil-CoA) e entrar no ciclo de Krebs para produzir succinato ou síntese de ácido graxo, ou pode passar pela fermentação e levar à produção de acetato, etanol, fumarato e lactato [57 , 82-89, 89-94]. Embora algumas enzimas envolvidas nessas vias metabólicas, como a fumarato redutase, sejam descritas como alvos potenciais para o desenvolvimento de vacinas, alguns metabólitos a jusante como o acetaldeído (produzido por aldeído - e álcool desidrogenase) são fatores de virulência conhecidos.

Os aminoácidos são considerados a principal fonte de nitrogênio e, em menor grau, as reservas potenciais de carbono e energia da bactéria. Mais simplesmente, quando a glicose ou as enzimas metabólicas envolvidas em suas vias estão em falta, H. pylori é capaz de catalisar aminoácidos como arginina, aspartato, asparagina, glutamina e serina e usá-los como nutrientes básicos [76, 90]. Algumas descobertas surpreendentemente novas com relação às enzimas, bem como aos metabólitos envolvidos no metabolismo dos aminoácidos, foram descobertas em investigações subsequentes após descrições dos requisitos de aminoácidos [76, 95] e seu metabolismo. Certas propriedades exclusivas resultam em alguns desses, como γ-glutamiltranspeptidase, catalase, requisito de alta temperatura A (HtrA) e fumarato redutase sendo descritos como fatores de virulência e foram considerados candidatos potenciais para abordagens terapêuticas e profiláticas contra H. pylori [67, 94, 96-98]. Além de aminoácidos, H. pylori é capaz de utilizar outros substratos como ureia e amônia como fonte de nitrogênio [4, 76]. O nitrogênio do amino é essencial para a síntese de outras biomoléculas, e os primeiros estudos demonstraram que o nitrogênio derivado da ureia é incorporado aos aminoácidos [99, 100]. Dentre muitas investigações extensas sobre ureia e urease, é importante apontar que a presença de grandes quantidades de urease no citoplasma e também no meio extracelular de H. pylori é único [101]. A urease é expressa constitutivamente por H. pylori e compreende mais de 10% de todo o conteúdo de proteína produzida por H. pylori [102]. Essa enzima altamente ativa é o principal fator responsável pela produção de amônia, que além do envolvimento na biossíntese também atua na resistência aos ácidos [102]. Ficou claramente demonstrado que a urease é um fator crítico de virulência essencial para a colonização do estômago. Essas propriedades específicas designaram uma posição exclusiva para a urease na pesquisa de vacinas [103, 104] e devem informar as abordagens diagnósticas bem-sucedidas para H. pylori [105–107]. Deve-se ressaltar que neste trabalho apenas alguns mecanismos metabólicos ligados à virulência de H. pylori São mencionados. Outras análises fornecem uma descrição abrangente do H. pyloriMetabolismo de [2, 87, 88].

5. Relação simbiótica entre H. pylori e humano

A prevalência de H. pylori a infecção é maior em países em desenvolvimento do que em países desenvolvidos. Há evidências de que, embora a prevalência de H. pylori a infecção está diminuindo em muitos países devido a melhorias no saneamento e nas condições de vida, a prevalência de doenças alérgicas como asma e rinite aumentou em 32% nas populações ocidentais [108, 109]. Um aumento tão dramático em um período de tempo relativamente curto não pode ser atribuído apenas aos determinantes genéticos. Portanto, acredita-se que os fatores ambientais atuem como os principais fatores de risco para o desenvolvimento da asma. A relação inversa entre doenças infecciosas e atópicas nos países ocidentais é paralela às taxas decrescentes de infecções graves devido ao aumento dos padrões de higiene e à expansão da disponibilidade de antibióticos. Essa relação entre infecção e doenças alérgicas levou à formação da hipótese da higiene [110]. Estudos mais recentes atribuem essa relação a uma mudança de equilíbrio entre os subtipos de células T efetoras para células auxiliares Th2 na ausência de exposição precoce a patógenos [111, 112]. Tomadas em conjunto, essas observações sugerem que o aumento observado na prevalência de asma pode estar ligado a uma diminuição nas infecções, enquanto certos patógenos, como vírus respiratórios, podem na verdade aumentar o desenvolvimento da asma [113, 114]. Embora os dados atuais se baseiem principalmente em associações epidemiológicas, algumas ligações funcionais ou mecanísticas foram estabelecidas [111, 115]. Neste contexto, vários estudos recentes têm investigado a associação de H. pylori infecção e doença alérgica, e dados crescentes são indicativos de uma associação inversa de H. pylori com asma e alergia [116, 117]. A aquisição de H. pylori na infância parece estar ligada à redução do risco de asma e alergia [118]. Recentemente, uma enorme análise transversal, usando dados de 7.412 participantes da Pesquisa Nacional de Exame de Saúde e Nutrição (NHANES), revelou que H. pylori a soropositividade foi inversamente associada ao início da asma antes dos 5 anos de idade e à asma atual em crianças de 3 a 13 anos [119]. Apesar do forte poder estatístico do estudo, esses resultados ainda são intensamente debatidos [120, 121]. Isso talvez seja esperado, dado o impacto socioeconômico de ambas as doenças. É importante ressaltar que estratégias que visam erradicar amplamente H. pylori a fim de prevenir o câncer gástrico pode ter consequências inesperadas na prevalência de asma. Portanto, não é apenas um conhecimento multilateral de H. pylori como um patógeno complexo necessário, mas também, como afirma Martin Blaser, “Estudos prospectivos são necessários para compreender as relações causais e para ajudar a determinar os mecanismos intermediários” [122].

6. Conclusão

Uma melhor compreensão dos aspectos e características "multidirecionais" do H. pyloriA biologia de é de interesse fundamental para desenvolver estratégias que nos ajudem a lidar com esta infecção. Esta minirevisão tenta enfatizar alguns desses recursos diferentes. Embora a importância e o impacto de H. pyloriOs fatores de virulência bioquímica na fisiologia do hospedeiro não são desprezíveis, as moléculas de adesão e os mecanismos pelos quais a bactéria pode se ancorar e se aninhar no estômago humano são igualmente significativos. Além disso, um conhecimento abrangente do metabolismo único da bactéria ajudará na identificação de possíveis pontos fracos que podem ser aplicáveis ​​em futuras terapias. A combinação complexa de fatores ambientais, do hospedeiro e bacterianos determina a suscetibilidade e a gravidade do resultado de H. pylori infecção e patologia relacionada no subconjunto de indivíduos. Achados epidemiológicos importantes, bem como novos achados experimentais confirmaram a validade do “Hipótese de higiene”Também em relação com H. pylori. Esses dados e estudos futuros revelando o mecanismo benéfico distinto de H. pyloriContribuição para o “Hipótese de higiene”Nos guiará no desenvolvimento de novos medicamentos para aplicações alérgicas e imunológicas relevantes. Além disso, novos testes de diagnóstico adequados para a triagem de populações maiores facilitarão o estabelecimento de diretrizes ajustadas ao risco de H. pylori ao controle.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses quanto à publicação deste artigo.

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Direito autoral

Copyright & # xA9 2014 Behnam Kalali et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob a Licença de Atribuição Creative Commons, que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


4. Conclusão

A vacinação com vacinas de subunidades compostas por proteínas e peptídeos sintéticos nem sempre é bem-sucedida, pois podem ser degradadas por proteases, possuem biodisponibilidade limitada e apresentam imunogenicidade relativamente baixa. Os sistemas de entrega são capazes de superar esses problemas, pois protegem as proteínas da degradação e aumentam sua biodisponibilidade permitindo o cruzamento de membranas biológicas. No que diz respeito à resposta imune, os sistemas de entrega podem melhorar e / ou modular a resposta alcançada com os peptídeos solúveis sozinhos. Embora tenha sido proposto que eles exerçam sua adjuvância gerando um efeito depósito no local da injeção, atualmente, foram encontrados outros mecanismos de ação que explicam melhor a modulação ou melhora da resposta imune. Os transportadores podem ser direcionados passivamente e subsequentemente endocitados por APCs e entregar o antígeno ao citosol ou organelas intracelulares. Além disso, eles podem interagir com complexos de proteínas, como inflamassoma, para ativar a resposta imune. Além disso, eles podem incorporar outras moléculas imunoestimulantes que podem melhorar ou modular a resposta imune a fim de desenvolver não apenas imunidade humoral, mas também celular.

Os sistemas de aplicação também possuem outras vantagens: são seguros, estáveis ​​e reproduzíveis. Além disso, podem ser administrados por diversas vias, o que oferece a possibilidade de desenvolver respostas imunes mucosas e sistêmicas.

Todas essas características levaram à aprovação de alguns desses sistemas para uso clínico, como VLPs, virossomas ou alúmen tradicional. Embora esses adjuvantes sejam capazes de desencadear respostas imunes apropriadas contra certos patógenos, o futuro neste campo será focado no desenvolvimento de vacinas combinadas para melhor projetar a indução de uma resposta imune apropriada.


Discussão

Apesar do grande sucesso das vacinas, pouco se sabe sobre os mecanismos pelos quais vacinas eficazes estimulam respostas imunes protetoras. Dois desenvolvimentos estão começando a oferecer tal compreensão: a crescente apreciação dos papéis-chave do sistema imunológico inato na detecção de vacinas e no ajuste das respostas imunológicas, e os avanços emergentes na biologia de sistemas 44. Uma abordagem de biologia de sistemas foi usada para obter uma imagem global das respostas imunológicas em humanos à vacina YF-17D contra a febre amarela, uma das vacinas mais bem-sucedidas já desenvolvidas. Esta abordagem identificou biomarcadores únicos (assinaturas moleculares) usados ​​para prever a magnitude das células T CD8 + específicas do antígeno e respostas de anticorpos induzidas por YF-17D 6,7 e resultou na formulação de novas hipóteses sobre o mecanismo de ação de esta vacina. No entanto, se tal abordagem poderia ter ampla utilidade na identificação de assinaturas de imunogenicidade de outros tipos de vacinas, particularmente vacinas inativadas, e se tais assinaturas seriam informativas sobre os mecanismos subjacentes de imunidade permanecem desconhecidos. Para resolver essas questões, fizemos uma série de estudos ao longo de três temporadas consecutivas de influenza. O objetivo desses estudos foi analisar em detalhes as respostas imunes inatas e adaptativas à vacinação com duas vacinas contra influenza, TIV e LAIV, para identificar as assinaturas moleculares iniciais que podem ser usadas para prever respostas imunológicas posteriores e obter informações sobre os mecanismos que está subjacente à imunogenicidade. De acordo com as diretrizes estabelecidas pela US Food and Drug Administration 14, a soroconversão pode ser definida como um título de HAI de 1:40 ou mais e um aumento mínimo de quatro vezes no título de anticorpos após a vacinação. No entanto, muitas vezes leva várias semanas após a vacinação para atingir esse título, portanto, a capacidade de prever a soroconversão apenas alguns dias após a vacinação e identificar os que não respondem seria de grande valor do ponto de vista da saúde pública. Assim, usamos abordagens de biologia de sistemas para identificar as assinaturas iniciais que usamos para prever os títulos de HAI 4 semanas após a vacinação. Para atingir esse objetivo, usamos uma abordagem interdisciplinar, incluindo perfis de expressão gênica por microarray, RT-PCR e métodos computacionais, combinados com abordagens de biologia celular e molecular, além de experimentos envolvendo camundongos geneticamente deficientes. Nossos dados demonstraram que tal abordagem de biologia de sistemas pode de fato ser usada não apenas para identificar assinaturas preditivas, mas também para obter novos insights sobre os mecanismos imunológicos envolvidos.

Embora a eficácia clínica de ambas as vacinas seja semelhante, a LAIV induz menor resposta de anticorpos séricos em adultos do que a TIV 1,3,45. Isso provavelmente reflete a menor 'absorção' da LAIV por causa da IgA mucosa preexistente que pode neutralizar o vírus 13. No entanto, nossa análise de microarray identificou um grande número de genes com diferenças na expressão, a maioria relacionada à resposta do interferon tipo I, em PBMCs de indivíduos vacinados com LAIV. Estudos futuros devem se concentrar em analisar as mudanças no transcriptoma da mucosa nasal após a vacinação com LAIV e como isso se correlaciona ou pode ser usado para prever as respostas locais de anticorpos.

Entre os genes induzidos pela vacinação com TIV, encontramos enriquecimento para genes com alta expressão em ASCs. Este resultado pode ter refletido a rápida proliferação de plasmablastos no dia 7 após a vacinação 15, no entanto, nossa análise de microarray de células B classificadas de indivíduos vacinados contra influenza indicou que as mudanças na expressão observadas em PBMCs também poderiam ter sido derivadas de mudanças transcricionais reais em B células. O fator de transcrição XBP-1, que é essencial para a diferenciação de ASCs e a resposta da proteína desdobrada 18, e seus genes-alvo foram regulados positivamente após a vacinação com TIV e correlacionados com respostas de IgG e HAI. Os genes identificados por nosso estudo podem oferecer novas oportunidades para estudar os mecanismos complexos envolvidos na resposta da proteína desdobrada e sua ligação com a diferenciação ASC 18.

Uma questão chave era se as assinaturas que podem ser usadas para prever a resposta das células T e B a uma vacina também podem ser usadas para prever essas respostas a outra vacina. Notavelmente, dos 133 genes presentes nas 271 assinaturas do gene DAMIP que usamos para prever a resposta de anticorpos à vacinação com TIV, 7 também foram preditores da resposta de anticorpos à vacinação com a vacina YF-17D contra febre amarela 6. Genes-chave nas assinaturas preditivas foram TNFRSF17, que codifica BCMA, um receptor para o fator de crescimento de células B BLyS (conhecido por ter um papel fundamental na diferenciação de células B 23), e CD38, que codifica uma proteína de superfície importante no desenvolvimento dos linfócitos 46,47. O BCMA pertence a uma família de moléculas (BAFF, APRIL, BAFF-R e TACI) que regulam a diferenciação das células plasmáticas e a produção de anticorpos 23. Notavelmente, houve fortes correlações entre a expressão dos genes que codificam APRIL, BAFF-R e TACI e a magnitude dos títulos HAI em resposta às vacinas contra a gripe e a magnitude da resposta do anticorpo neutralizante ao YF-17D (dados não mostrados), que sugeriram que esta rede pode estar criticamente envolvida na regulação das respostas de anticorpos a diferentes vacinas. A relevância funcional desta rede em modelos de mouse ainda precisa ser determinada. Também resta saber se esta rede representa um preditor comum de respostas de anticorpos induzidas por muitas vacinas.

Uma segunda questão era se os dados gerados a partir de tais estudos seriam úteis para fornecer novos insights biológicos sobre os mecanismos reguladores que fundamentam a imunogenicidade da vacina. Nossos experimentos com Camk4 - / - camundongos demonstraram que tais dados podem de fato identificar alvos biológicos inesperados, que podem ser confirmados mecanicamente por modelos de camundongos. Embora os dados demonstrem um papel potente para o CaMK4 na regulação das respostas dos anticorpos às vacinas contra a gripe, mais trabalhos são necessários para delinear os mecanismos celulares envolvidos.

Terceiro, se as assinaturas que podem ser usadas para prever a imunogenicidade também podem ser usadas para prever a eficácia, devem ser consideradas. Vários estudos demonstraram que as concentrações séricas de anticorpos HAI se correlacionam com a proteção contra influenza 48,49,50. A soroconversão após a vacinação, comumente definida como um aumento de quatro vezes nos títulos de HAI 34, representa um substituto útil para a eficácia da vacina quando aplicada a uma população. No entanto, este parâmetro pode não fornecer a previsão ideal de proteção em um vacinado individual ou um grupo de vacinados. Além disso, as concentrações protetoras de anticorpos podem variar de acordo com o subtipo de vírus prevalente e o laboratório que realiza o ensaio 51. Portanto, usamos um parâmetro mais rigoroso (um aumento de oito vezes ou mais na resposta de HAI) para classificar os indivíduos com respostas de anticorpos muito altas. Usando esse ponto de corte em nossas análises, o método DAMIP foi capaz de identificar assinaturas de genes que poderíamos usar para prever a resposta de anticorpos induzida pela vacinação com TIV. Confirmamos a validade dessas assinaturas gênicas em três estudos independentes, que demonstraram a robustez de nossa abordagem. Para atender à definição de soroconversão no documento da Food and Drug Administration para a indústria dos EUA para este campo (um título HAI de 1:40 ou mais e um aumento mínimo de quatro vezes no título de anticorpos após a vacinação) 14, reexecutamos o DAMIP análise usando um aumento de quatro vezes como um ponto de corte para definir altos respondedores de HAI.Novamente, o método DAMIP foi capaz de identificar conjuntos de três a quatro genes discriminatórios com uma estimativa imparcial de classificação correta de até 90% para os três testes de influenza. No entanto, a generalidade de nossos achados em termos de uso de assinaturas de genes em PBMCs para prever a imunogenicidade e / ou eficácia de outras vacinas, como vacinas de mucosa, deve ser testada. É provável que assinaturas diferentes possam ser geradas pela análise dos tecidos da mucosa.

Finalmente, embora o objetivo principal de nosso estudo tenha sido uma demonstração de prova de conceito da viabilidade desta abordagem em prever a imunogenicidade da vacina, (em vez de uma demonstração de eficácia de custo), em determinar o valor preditivo de nossa assinatura no ano de 2009- No ensaio de 2010, usamos um ensaio baseado em PCR (em vez de um ensaio com chips de expressão de genes) de apenas um punhado de genes. Isso demonstrou a viabilidade de projetar um 'chip de vacina' com boa relação custo-benefício, baseado em PCR, que pode ser usado para prever a imunogenicidade das vacinas. Assim, mostramos como as abordagens da biologia de sistemas podem ser aplicadas para elucidar os mecanismos moleculares das vacinas contra a gripe. Prevemos que as assinaturas preditivas das respostas de anticorpos induzidas pela vacina contra influenza podem ter implicações no desenvolvimento da vacina, no monitoramento de respostas imunes subótimas (em idosos, crianças ou populações imunocomprometidas) ou talvez na identificação de novos correlatos de proteção.


6. Conclusão

A multiplicidade de métodos descritos na literatura mostra como é difícil analisar CTCs e nenhum método ainda foi aprovado pelo FDA. Para estabelecer os CTCs como marcadores poderosos em oncologia, a otimização e padronização de tecnologias, com base na física e na biologia molecular, é essencial para uma determinação precisa e reprodutível. Um marcador deve ser um indicador capaz de medir e avaliar um processo biológico normal ou patológico. Se esse objetivo for alcançado, os CTCs seriam qualificados como um marcador biológico. Um método padronizado para análises de CTC contribuiria para estabelecer uma medicina personalizada e para lidar com pacientes em oncologia.


Desejamos transmitir nossa gratidão a todos os autores que participaram deste Tópico de Pesquisa e aos revisores por seus comentários perspicazes.

1. Finn OJ, Rammensee HG. É possível desenvolver vacinas contra o câncer para neoantígenos, quais são os principais desafios e como podem ser superados? Neoantígenos: nada de novo, apesar do nome. Cold Spring Harb Perspect Biol. (2018) 10: a028829. doi: 10.1101 / cshperspect.a028829

Palavras-chave: vacina tumoral, peptídeoma HLA, antígenos tumorais, neoantígenos, APC, células T auxiliares (Th)

Citação: Accolla RS, Buonaguro L, Melief C, Rammensee H-G e Bassani-Sternberg M (2020) Editorial: Novel Strategies for Anti-Tumor Vaccines. Frente. Immunol. 10: 3117. doi: 10.3389 / fimmu.2019.03117

Recebido: 12 de dezembro de 2019 Aceito: 20 de dezembro de 2019
Publicado: 17 de janeiro de 2020.

Editado e revisado por: Denise Doolan, James Cook University, Austrália

Copyright & # x000A9 2020 Accolla, Buonaguro, Melief, Rammensee e Bassani-Sternberg. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution License (CC BY). É permitida a utilização, distribuição ou reprodução em outros fóruns, desde que o (s) autor (es) original (is) e o (s) titular (es) dos direitos autorais sejam creditados e a publicação original nesta revista seja citada, de acordo com a prática acadêmica aceita. Não é permitida a utilização, distribuição ou reprodução em desacordo com estes termos.


Imunossupressão para órgãos específicos

Transplante de Coração

A eficácia da terapia de indução no transplante cardíaco é motivo de debate. A maioria dos programas agora induzem com anticorpos anti-IL-2 embora um ensaio recente sugerisse que o daclizumabe reduz a rejeição do aloenxerto e a sobrevivência [Hershberger RE et al. NEJM 352: 2705, 2005], principalmente devido a complicações infecciosas.

50% dos pacientes recebem terapia anti-linfocitária na implantação [Taylor DO et al. J Heart Lung Trans 25: 869 2006]. A manutenção é frequentemente realizada com esteróides, um inibidor da calcineurina e um inibidor do ciclo celular (o micofenolato pode ser mais seguro do que a azatioprina [Hosenpud JD. NEJM 352: 2749, 2005]) & # 8211 quando iniciar os inibidores da calcineurina pode depender do pós-operatório creatinina.

Transplante de pulmão

A terapia de indução agressiva geralmente inclui no mínimo esteróides mais anticorpos anti-linfócitos, com muitos centros adicionando anticorpos de IL-2 também

Amostra de regime de indução de transplante pulmonar

  • Tacrolimus (inibidor da calcineurina) antes da reversão para OU
  • Basiliximab (mAb anti-IL-2) pós-indução
  • Micofenolato (inibidor do ciclo celular) pós-indução
  • IVIG (Ab) pós-indução
  • Metilprednisolona (esteróides) pré-reperfusão

O regime de manutenção de transplante de pulmão clássico consiste em esteróides, um inibidor da calcineurina (ciclosporina 250-300 ng / mL, tacrolimus 8-12 ng / mL) e azatioprina



Comentários:

  1. Athdar

    Na minha opinião, você está errado. Eu me ofereço para discutir isso. Escreva para mim em PM, nós lidaremos com isso.

  2. Dean

    eu considero, que você cometeu um erro. Eu posso provar. Escreva para mim em PM, vamos nos comunicar.

  3. Terrell

    Alguns relacionamentos estranhos acabam.

  4. Aescby

    Eu gosto!!!!!!!!!

  5. Aubry

    Eu sou final, sinto muito, há uma oferta para seguir de outra maneira.



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