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Existe um interruptor de reticulação de glucosepano conhecido?

Existe um interruptor de reticulação de glucosepano conhecido?



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Eu li o seguinte na wikipedia:

Não há, entretanto, nenhum agente conhecido que possa quebrar o AGE mais comum, o glucosepano, que parece 10 a 1.000 vezes mais comum no tecido humano do que qualquer outro AGE de reticulação.

(Os AGEs estão relacionados ao estresse oxidativo, envelhecimento e doenças crônicas.)

Gostaria de saber se o artigo está desatualizado e há um quebrador de reticulação de glucosepano disponível. Você sabe alguma coisa sobre isso, ou alguma pesquisa atual que visa descobrir isso?


Infelizmente, no momento, não há interruptores de glucosepano conhecidos que possam ser usados ​​em um organismo vivo. Há uma pequena (muito pequena) quantidade de pesquisa sendo feita sobre o tópico pela Universidade de Yale em cooperação com a fundação SENS, mas o foco está em um estágio extremamente inicial - nada mais do que síntese e detecção de glucosepano artificial e precursores.

É uma situação um tanto frustrante, pois há argumentos muito bons que indicam o glucosepano como uma "coisa ruim que deve ser consertada" quase universal, e a molécula em si não é particularmente complicada. Parece que esta seria uma área de pesquisa de baixo esforço / alta recompensa.


Você pode querer olhar para o Ácido Chebulic como um inibidor potencial da reticulação de AGE E um disjuntor da reticulação de AGE.

Revise este artigo: http://biofoundations.org/?p=1004


O problema é que a ligação do glucosepano é muito forte, portanto, as moléculas que quebrariam essa ligação precisam ser necessariamente tóxicas e prejudiciais às outras moléculas do corpo. Já existem desagregadores de glucosepano, mas são muito tóxicos e talvez todos sejam necessariamente assim. No entanto, nem toda a esperança está perdida. Outros medicamentos muito eficazes (como agentes de quebra de coágulos) são extremamente tóxicos, embora salvem vidas se aplicados de forma local por meio de angiografia em condições controladas. Meu palpite é que o mesmo precisará ser feito para os disjuntores de glucosepano conhecidos. O glucosepano é extracelular, então o problema é realmente evitar a toxicidade hepática e renal. Os estudos em animais devem se concentrar no fornecimento de disjuntores de glucosepano conhecidos sob condições especiais de suporte renal, hepático e cardiovascular e respiratório e por meio de hiperidratação, hipotermia, ECMO, diálise, agentes bloqueadores metabólicos, etc., para limitar a toxicidade sistêmica. Não será fácil, mas pode valer a pena o esforço se tais terapias de injeção única pudessem ser desenvolvidas, as quais poderiam ter efeitos duradouros, visto que o glucosepano levaria muitos anos ou décadas para ser desenvolvido novamente.


Me deparei com esta nova pesquisa da Universidade de Yale:

Atualmente estamos avaliando os mecanismos de ação da enzima e identificando outros metabólitos gerados. Esta é a primeira demonstração de que o glucosepano pode ser decomposto enzimaticamente.

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/1229-P


Existe um interruptor de reticulação de glucosepano conhecido? - Biologia

A glicação e a reticulação têm sido apontadas como fortes contribuintes para muitas doenças progressivas do envelhecimento, incluindo doenças vasculares (como aterosclerose, hipertensão sistólica, hipertensão pulmonar e má circulação capilar), disfunção erétil [Usta], doença renal, rigidez das articulações e pele , artrite [deGroot, Verzijl], catarata, retinopatia, neuropatia, Demência de Alzheimer [Ulrich, Castellani], cicatrização de feridas prejudicada, incontinência urinária, complicações de diabetes e cardiomiopatias (como disfunção diastólica, hipertrofia ventricular esquerda e insuficiência cardíaca congestiva) . [Bucala]

O enrijecimento arterial causa um aumento na onda de pressão do pulso que viaja através dos vasos sanguíneos a cada batida do coração. A pressão de pulso é medida subtraindo a pressão arterial diastólica (número baixo) da pressão arterial sistólica (número alto).
(P = S - D).
(Por exemplo, um paciente com pressão arterial de 155/90 teria pressão de pulso de 65.) O aumento da pressão de pulso devido ao enrijecimento arterial é um fator de risco importante para doenças cardiovasculares e derrame cerebral em idosos. [Kass]

Complicações diabéticas

Inibidores de reticulação de glicação

Crosslink Breakers

Testes clínicos

Até agora, o perfil de segurança da droga parece ser excelente em seres humanos. No entanto, em dezembro de 2004, um estudo alimentando ratos de laboratório com alagebrium por dois anos, encontrou um aumento na taxa de alterações nas células do fígado em ratos machos, mas não nas fêmeas. Esta cepa de rato de laboratório (Sprague-Dawley) freqüentemente desenvolve alterações nas células do fígado espontaneamente, sem drogas. A taxa aumentada é comparável aos efeitos causados ​​em ratos Sprague-Dawley por outras drogas já aprovadas, como as estatinas. Essas anormalidades não são necessariamente esperadas em humanos. Após um estudo mais aprofundado, o FDA permitiu que os ensaios clínicos prosseguissem.

Não foram observadas interações prejudiciais com outras drogas. Todos os indivíduos que já estavam tomando outros medicamentos para pressão arterial continuaram com os medicamentos anteriores, além de tomar alagebrium. Benefícios do alagebrium foram observados além de quaisquer benefícios dos outros medicamentos para pressão arterial.


Lidando com glucosepano

Os produtos finais de glicação avançada (AGEs) representam uma família de proteínas, peptídeos, aminoácidos, ácidos nucléicos e adutos lipídicos formados pela reação de compostos de carbonila derivados direta ou indiretamente da glicose, ácido ascórbico e outros metabólitos, como metilglioxal.

A American Chemical Society tem o seguinte a dizer sobre os AGEs:

Em sistemas biológicos, algumas proteínas reagem com carboidratos de cadeia aberta para formar adutos que contêm resíduos de aminoácidos e carboidratos. Quando o carboidrato é d-glicose, o produto é o glucosepano, que possui componentes de lisina e arginina.

O glucosepano pertence a um grupo de substâncias conhecidas como produtos finais de glicação avançada, ou AGEs. É de longe o AGE mais comum no tecido humano.

O site LEAF Science discute o glucosepano em relação ao envelhecimento da seguinte forma:

Um motivo suspeito de envelhecermos é o acúmulo de resíduos metabólicos açucarados, conhecidos como produtos finais de glicação avançada (AGEs). AGEs são resíduos que são, em alguns casos, difíceis para o nosso metabolismo quebrar com rapidez suficiente ou até mesmo quebrar.

Existem vários tipos de AGEs presentes no corpo, embora nenhum seja tão comum quanto o glucosepano, que é o mais abundante por uma margem enorme. O glucosepano é muito difícil para o corpo se decompor (se é que pode) e pode durar várias décadas depois de formado.

Os AGEs, como o glucosepano, formam ligações cruzadas, ligando proteínas importantes, como as que constituem o suporte da matriz extracelular, evitando que se movam.

As propriedades elásticas da pele e das paredes dos vasos sanguíneos devem-se ao fato da matriz extracelular possuir uma estrutura particular, e as ligações cruzadas degradam essa estrutura, impedindo-a de funcionar corretamente. A presença de AGEs contribui para o enrijecimento dos vasos sanguíneos com a idade e está implicada na hipertensão e diabetes [1-2].

Portanto, parece claro que a remoção ou inibição da formação de glucosepano pode ter um impacto na redução ou reversão do envelhecimento. A Wikipedia descreve três métodos que estão sendo investigados para fazer isso:

Armadilha de α-dicarbonil [editar |

Um método tentado para inibir a formação de glucosepano é usar uma molécula armadilha de α-dicarbonil, aminoguanidina (AG). AG reage com o intermediário α-dicarbonil com uma afinidade maior do que a arginina, bloqueando assim a reticulação. Embora esse método tenha obtido algum sucesso, ele não interferiu muito no envelhecimento normal dos ratos. [26]

Sais de tiazólio [editar]

Outro método que tem sido investigado é o uso de sais de tiazólio para quebrar o intermediário a-dicarbonil, cortando assim a via de reação que leva ao glucosepano. Acredita-se que esses compostos atuem como nucleófilos bidentados que atacam as carbonilas adjacentes no intermediário alfa-dicarbonila, o que leva à clivagem da ligação C-C entre as carbonilas. [27] No entanto, uma hipótese alternativa de como eles funcionam é que eles agem como agentes quelantes. [28] Duas moléculas de tiazólio, PTB (brometo de N-fenaciltiazólio) [29] e ALT-711, [30] demonstraram sucesso na redução dos níveis de glucosepano em ratos.

Rotatividade ECM [Matriz Extra Celular] [editar |

Uma abordagem completamente diferente para reduzir as ligações cruzadas que foi proposta é melhorar os processos de renovação da ECM, o que forçaria a degradação das proteínas reticuladas para substituí-las por novas. No entanto, uma desvantagem potencial para isso seria vasos sanguíneos com vazamento resultantes de uma renovação muito aumentada. [31]

Dos três, apenas o último realmente visa remover o glucosepano do sistema. Existem duas rotas propostas para fazer isso, uma é por meio de agentes químicos e a outra por meio de agentes biológicos. A Fundação de Pesquisa SENS propõe o seguinte:

Estimulação de rotatividade de ECM ativaria ou aumentaria os processos naturais para digerir a ECM antiga e substituí-la por uma nova. Será importante ajustar a degradação do colágeno para uma taxa lenta o suficiente para evitar efeitos colaterais terríveis, como hemorragia de vasos sanguíneos com vazamento à medida que as moléculas de colágeno são removidas e substituídas. Descoberta do disjuntor de glucosepano usaria o projeto racional de drogas e a triagem de alto rendimento para encontrar pequenas moléculas que são capazes de quebrar as ligações cruzadas de glucosepano de proteínas extracelulares. Os candidatos seriam submetidos a uma triagem adicional quanto à seletividade, a fim de garantir que apenas o glucosepano seja quebrado.

Quanto à inibição da formação de glucosepano, o composto mais bem estudado é a metformina:

A metformina é o tratamento atual de escolha para o diabetes tipo 2 devido ao seu efeito de redução da glicose [134]. Além disso, foram relatados efeitos redutores de MG [dicarbonyls methylglyoxal] da metformina [158]. O mecanismo por trás da diminuição dos níveis de MG pela metformina é incerto. A metformina reage com o MG por meio de seu grupo guanidina, mas a reação prossegue lentamente [159]. No entanto, um aduto de MG-metformina foi detectado na urina de pacientes tratados com a droga em concentrações de até 4,3 μM [156]. A redução dos níveis de MG pela metformina está associada a um aumento de GLO1 [glioxalase 1] nas células mononucleares do sangue periférico e a uma tendência de aumento nos glóbulos vermelhos [160]. Assim, a metformina pode inibir a formação de AGE diretamente através da redução dos níveis de MG por meio de duas maneiras, ou seja, eliminação de MG e indução da atividade de GLO1.

Plantas e especiarias antidiabéticas também foram objeto de estudo inicial aqui:

Produtos de proteína de alto peso molecular representando o dímero, trímero e tetrâmero da lisozima foram detectados na presença de frutose. Entre as nove plantas antidiabéticas, sete mostraram efeitos inibitórios de reticulação de proteína induzida por glicação, nomeadamente Ficus racemosa (FR) casca do caule, Gymnema sylvestre (GS) sai , Musa paradisiaca (MP) inhame, Phyllanthus debilis (PD) planta inteira, Phyllanthus emblica (PE) fruta, Pterocarpus marsupium (PM) látex e Tinospora cordifolia (TC) sai . Inibição observada com Coccinia grandis (CG) sai e Strychnos potatorum (SP) sementes eram muito baixas. Folhas de Gymnema lactiferum (GL), a planta sem efeitos antidiabéticos conhecidos apresentou a menor inibição. Todas as três especiarias são Coriandrum sativum (CS) sementes, Cinnamomum zeylanicum (CZ) casca e Syzygium aromaticum (SA) botões de flores mostraram efeitos inibitórios de reticulação com efeitos mais elevados em CS e SA. PD, PE, PM, CS e SA mostraram inibição quase completa na formação de reticulação com extratos de 25 μg / ml.

Trabalhos adicionais sobre polifenóis e flavonóis são realizados aqui:

A concentração fisiológica de Mg 2+, Cu 2+ e Zn 2+ acelerou a formação de AGE apenas em condições mediadas por glicose, que foi efetivamente inibida por ligantes quelantes. Apenas a quercetina (10) inibiu a formação de AGE mediada por MGO, bem como a formação de AGE mediada por glicose e ribose entre 10 polifenóis ( 1–10 ) testado. Realizamos um estudo adicional de relação estrutura-atividade (SAR) em flavonóides ( 10 , 11 , 12 , 13 , e 14 ) Morin ( 12 ) e kaempherol ( 14 ) mostrou atividade inibitória contra a formação de AGE mediada por MGO, enquanto a rutina ( 11 ) e fisetina ( 13 ) nao fiz. Estas observações indicam que os grupos 3,5,7,4′-tetrahidroxi e 4-ceto de 10 são importantes para produzir adutos mono-MGO recentemente revisados ​​( 16 e 17 ) e aduto di-MGO ( 18 ) tendo hemiacetais cíclicos, enquanto o grupo 3'-hidroxi não é essencial. Propomos aqui um mecanismo inibitório abrangente de 10 contra a formação de AGE, incluindo efeito de quelação, captura de MGO e captura de espécies reativas de oxigênio (ROS), que leva à degradação oxidativa do ácido 18 a 3,4-dihidroxibenzóico ( 15 ) e outros fragmentos.

Com relação a realmente quebrar o glucosepano para que possa ser removido, o único composto candidato proposto até o momento é o ácido rosmarínico. O seguinte da Wikipedia:

O ácido rosmarínico é um ansiolítico potencial, pois atua como um inibidor da transaminase GABA, mais especificamente na transaminase 4-aminobutirato. [11] O ácido rosmarínico também inibe a expressão da indoleamina 2,3-dioxigenase por meio de suas propriedades de inibição da ciclooxigenase. [12]

Folhas senescentes de Heliotropium foertherianum (Boraginaceae) também conhecido como arbusto de polvo, uma planta usada em muitas ilhas do Pacífico como um medicamento tradicional para tratar o envenenamento por peixes ciguatera, contém ácido rosmarínico e derivados. [13] O ácido rosmarínico pode remover as ciguatoxinas de seus locais de ação. [ citação necessária ]

O uso de ácido rosmarínico é eficaz em um modelo de camundongo com encefalite japonesa. [14]

Há muito mais que poderíamos dizer sobre este tópico, e muitos mais detalhes são necessários para entender completamente o conteúdo desta postagem. Faremos o possível para cobrir isso em postagens futuras. Obrigada.


Resumo

Embora haja ampla evidência de que o produto final de glicação avançada (AGE) glucosepano contribui para morbidades relacionadas à idade e complicações diabéticas, o impacto das modificações do glucosepano nas proteínas não foi amplamente explorado devido à falta de ferramentas analíticas suficientes. Aqui, relatamos o desenvolvimento dos primeiros anticorpos policlonais anti-glucosepano usando um imunógeno sintético que contém a estrutura do núcleo do anel bicíclico do glucosepano. Investigamos as propriedades de reconhecimento desses anticorpos por meio de ELISAs envolvendo uma série de derivados sintéticos de AGE e determinamos que eles são de alta afinidade e seletivos na ligação ao glucosepano. Em seguida, empregamos esses anticorpos para obter imagens de glucosepano na retina de camundongos em envelhecimento por meio de imuno-histoquímica. Nossos estudos demonstram pela primeira vez o acúmulo de glucosepano no epitélio pigmentar da retina, membrana de Bruch e coróide: todas as regiões do olho afetadas pela degeneração macular relacionada à idade. Os estudos de colocalização sugerem ainda que o glucosepano se colocaliza com a lipofuscina, que foi previamente associada à disfunção lisossomal e implicada no desenvolvimento de degeneração macular relacionada à idade, entre outras doenças. Acreditamos que os anticorpos anti-glucosepano descritos neste estudo serão altamente úteis para examinar o papel da glicação na saúde e doença humana.


Entrevista com David Spiegel (síntese de glucosepano)

CRISPR roubou todas as manchetes no ano passado. Um avanço possivelmente mais substancial (para terapia de rejuvenescimento de curto prazo) passou pelo radar. A Spiegel Labs sintetizou glucosepano. Uma melhor compreensão de como o glucosepano é criado e ter a molécula prontamente disponível para pesquisa pode avançar rapidamente os tratamentos anti-envelhecimento, uma vez que o glucosepano é uma das principais moléculas de reticulação extracelular indigestível que se acumula à medida que os humanos envelhecem e causa o enrijecimento e o mau funcionamento de muitos tecidos.

Chegando ao podcast LongeCity Now em 11 de fevereiro, está o PhD, MD David Spiegel, chefe do Spiegel Labs.

Coloque seu chapéu de química e envie perguntas com antecedência neste tópico do fórum.

Arquivos anexados

Editado por Mind, 05 de fevereiro de 2016 - 10:45 PM.

# 2 Antonio2014

Obrigado por entrar em contato com ele, Mind. Aqui estão minhas perguntas:

- O que vem a seguir para a pesquisa de glucosepano em seu laboratório? No que você está trabalhando agora?

- Com relação à quebra das ligações cruzadas de glucosepano, algumas pessoas pensam que as enzimas de quebra da ligação serão muito grandes para alcançar as ligações que devem ser cortadas nas fibrilas de colágeno e, portanto, preferem moléculas pequenas. Outras pessoas pensam que pequenas moléculas serão muito inespecíficas para a tarefa. O que você acha? Qual é a sua estratégia preferida para a pesquisa de um quebrador de reticulação de glucosepano?

- O seu processo de síntese de glucosepano é patenteado? Você contatou uma empresa para iniciar a produção de glucosepano para outros pesquisadores?

- Por que você entrou no campo de pesquisa do glucosepano / AGE? Foi porque você estava interessado em envelhecimento ou diabetes? Você sabia sobre o SENS na época?

- A que distância estamos dos primeiros anticorpos detectores de glucosepano eficientes?

Editado por Antonio2014, 06 de fevereiro de 2016 - 10:33 AM.

# 3 Mind

Ótimas perguntas Antonio, obrigado.

# 4 Antonio2014

Mais um: você acha que as simulações de dinâmica molecular podem ser úteis para a busca de interruptores de glucosepano? (Talvez aqui na Longecity pudéssemos coordenar tal esforço, através do BOINC ou qualquer outro.)

# 5 YOLF

Em quanto tempo teremos um suplemento que seja eficaz contra o glucosepano? Um fármaco mais forte e mais eficaz?

# 6 nove

Mais um: você acha que as simulações de dinâmica molecular podem ser úteis para a busca de interruptores de glucosepano? (Talvez aqui na Longecity pudéssemos coordenar tal esforço, através do BOINC ou qualquer outro.)

Existem (no mínimo) dois aspectos no projeto de um disjuntor de glucosepano. Um é o reconhecimento molecular do glucosepano e o outro é a engenharia da clivagem de ligações em algum lugar da molécula. Existem muitas ferramentas computacionais para encontrar pequenas moléculas que podem se ligar às concavidades de uma determinada macromolécula, mas o glucosepano vira esse problema do avesso. Não há um bolso para ligar uma pequena molécula, então você provavelmente precisará de algo que "envolva" ou envolva a ligação do glucosepano. Talvez haja um papel para ferramentas de design de drogas baseadas em fragmentos aí, embora seja uma espécie de tiro longo, imho. Essencialmente, você precisa de um anticorpo catalítico. (Essas coisas existem.) Este é um problema muito incomum que quase nunca surgiria na indústria farmacêutica tradicional, e esse é o campo que impulsionou o design computacional de medicamentos. De todas as ferramentas computacionais que existem, a maioria, incluindo MD, provavelmente não será uma boa opção para esse problema. Eu ampliaria a pergunta de Antonio para: "Você vê um papel para qualquer ferramenta computacional no projeto de um disjuntor de glucosepano?"

E mais um: Haverá alguma caracterização estrutural (por exemplo, cristalografia de raios X) de uma ligação glucosepano?

# 7 Mind

Obrigado pela pergunta nove. Consegui obter algumas informações desse tipo na entrevista (que foi ontem). O grupo Spiegel está pensando nessas questões. Devo ter o podcast disponível na próxima semana.

# 8 Mind

Nome do arquivo: LongeCityNow_David_Spiegel2016.mp3

Submissor de arquivo: Mente

Arquivo enviado: 18 de fevereiro de 2016

Categoria de arquivo: Podcasts

Hóspede: David Spiegel

Descubra mais sobre as pesquisas mais recentes sobre glucosepano e outras atividades no grupo de Pesquisa Spiegel.

# 9 Mind

Obrigado por todas as ótimas perguntas para esta entrevista. Acho que você encontrará um bom nível de detalhes nas respostas fornecidas pelo Dr. Spiegel. Ele explica muito bem os próximos passos para encontrar um rompedor de glucosepano.

# 10 Antonio2014

Mmm. Não consigo baixar o arquivo.

Não encontrado

O URL solicitado /media/LongeCityNow_David_Spiegel2016.mp3 não foi encontrado neste servidor.

Além disso, um erro 404 não encontrado foi encontrado ao tentar usar um ErrorDocument para lidar com a solicitação.

Apache / 2.2.27 (Unix) mod_ssl / 2.2.27 OpenSSL / 0.9.8e-fips-rhel5 mod_jk / 1.2.37 mod_bwlimited / 1.4 PHP / 5.4.30 Servidor em www.longecity.org Porta 80

# 11 corb

Sim. O mesmo para mim. Recebo um 404.

# 12 Avatar de Horus

Você precisa adicionar outro ".mp3" ao link:

  • Informativo x 1
  • Concordo x 1

# 13 corb

Boa entrevista.
Se algum dia eles conseguirem fazer um glucosepane @ home, considerarei investir em algumas estações de trabalho de 2ª mão para lidar com isso 24 horas por dia, 7 dias por semana.

# 14 Antonio2014

Entrevista muito interessante. Eu também doaria o tempo dos meus computadores que agora estão trabalhando para o BOINC.

Editado por Antonio2014, 19 de fevereiro de 2016 - 11h13.

# 15 ceridwen

# 16 Mind

Arrgg. 404 é a ruína da minha existência.

# 17 razão

A liderança da comunidade Longecity apresenta uma série regular de podcasts, entrevistando defensores e pesquisadores notáveis ​​na comunidade científica da longevidade. O último podcast é uma discussão com o pesquisador David Spiegel em Yale sobre o tópico da quebra da ligação cruzada do glucosepano. Seu grupo de pesquisa, financiado em parte pela SENS Research Foundation, está trabalhando para encontrar meios de remover o acúmulo de ligações cruzadas de glucosepano como uma causa contribuinte do envelhecimento. A perda de elasticidade do tecido está na raiz do enrijecimento arterial, hipertensão e doenças cardiovasculares, por exemplo, mas este é apenas um dos muitos problemas causados ​​pelo número crescente de ligações cruzadas persistentes em tecidos antigos. Você pode olhar para trás no Fight Aging! arquivos para uma longa postagem do início deste ano que descreve o estado atual da pesquisa neste campo, então não vou cobrir o mesmo terreno aqui, mas pular direto para a transcrição do podcast:

Justin Loew: Bem-vindo de volta ao Longecity Now. Alguns de vocês têm seguido a teoria SENS do envelhecimento por mais de uma década e podem estar se perguntando se há algum progresso. A resposta é "sim", como aprendemos em um podcast com Aubrey de Gray no final do ano passado. Nessa entrevista, Aubrey mencionou que a síntese artificial de glucosepano havia sido alcançada recentemente. Isso é importante porque se suspeita que o glucosepano seja um grande culpado no envelhecimento dos tecidos. Nesta edição, ouvimos do chefe do laboratório que criou artificialmente o glucosepano. Para aqueles de vocês que estão morrendo de vontade de ouvir mais detalhes técnicos das intervenções de envelhecimento, esta entrevista com David Spiegel deve satisfazer sua curiosidade.

David Spiegel: Olá! É ótimo estar aqui.

Justin Loew: Como um pequeno histórico, como você começou a se interessar pela química sintética? Foi principalmente curiosidade científica ou foi uma determinação para curar doenças humanas?

David Spiegel: Então, é engraçado, muitas vezes me perguntam isso. Eu era provavelmente um garoto de seis anos, perguntei na segunda série o que eu achava que estaria fazendo no ano 2000, na época ainda com 21 anos de distância. Ainda tenho o documento em que escrevi que queria ser químico em uma empresa farmacêutica. E assim, permaneci fiel a essa visão para minha vida. Sempre fui fascinado por moléculas e pelo fato de que a simples matéria química tem mudanças profundas nos seres humanos. Portanto, a química foi uma conseqüência natural desse interesse e, em particular, a ideia de que eu poderia racionalmente projetar drogas para fazer coisas que ninguém mais pensava que uma droga poderia fazer. Então isso gerou interesses de pesquisa em meu laboratório, um dos quais é na área de imunoterapêutica, novos tipos de moléculas que podem manipular o sistema imunológico, para fazer coisas interessantes e legais lá. Além disso, a ideia de que drogas, pequenas moléculas, podem ser úteis na reversão do processo de envelhecimento.

Justin Loew: Seu laboratório de química sintética foi manchete no ano passado por sintetizar glucosepano. Muitos ouvintes estão familiarizados com a teoria de que o glucosepano é possivelmente um contribuidor significativo para o processo de envelhecimento, sendo uma molécula de reticulação extracelular que enrijece os tecidos, mas a maioria está menos familiarizada com as razões pelas quais é tão difícil fazer algo a respeito. Por que a ciência ficou tão bloqueada em relação a essa molécula, embora ela seja conhecida há décadas?

David Spiegel: Sim, é uma boa pergunta. Então, é uma molécula muito difícil de fazer. Bem, duas questões: primeiro, é uma molécula muito difícil de fazer, mas também é realmente uma molécula difícil de isolar. Portanto, embora seja encontrado em todos nós, ele é encontrado em nossos tecidos, nossos ossos, tentar isolá-lo em uma forma pura do corpo humano é incrivelmente difícil. Apenas quantidades muito pequenas são obtidas, e os compostos isolados são, na verdade, misturas de estereoisômeros muito semelhantes, um tipo de versões diferentes de glucosepano que simplesmente não podem ser separados. Então, do meu ponto de vista, achei que seria muito valioso enfrentar esse desafio, e essa é realmente uma das principais áreas de foco do meu laboratório, que é fazer moléculas muito difíceis usando técnicas de química orgânica. Então, em minha mente, isso é algo em que acreditei por muito tempo. Para o glucosepano, é um casamento perfeito de química interessante e biologia incrivelmente interessante. A biologia aqui é difícil, e as pessoas tiveram muita dificuldade, como você disse, em estudar o glucosepano e, claro, torná-lo um desafio incrivelmente difícil por causa de sua estrutura química complexa e intrincada. Então, estamos muito interessados ​​em fazê-lo e agora estamos na fase de ver o que podemos fazer com ele, particularmente com o objetivo de quebrar o glucosepano, ou desenvolver agentes que podem quebrar o glucosepano, que achamos que podem realmente reverter a patologia associada ao envelhecimento.

Justin Loew: E sobre isso, para se somar à patologia do envelhecimento, você tem ideia do papel que o glucosepano desempenha no processo de envelhecimento?

David Spiegel: Você sabe, certamente há muitas evidências indicando que os níveis de glucosepano se correlacionam com danos a órgãos e doenças como diabetes, e há um argumento de que no diabetes uma das características marcantes é um tipo de envelhecimento acelerado dos tecidos. Também em pessoas simplesmente mais velhas, em pessoas com mais de 65 anos de idade, verifica-se que há mais glucosepano encontrado na colagem do que ligações cruzadas catalisadas por enzimas, as ligações cruzadas que supostamente existem existem superado em número pelo glucosepano. São esses mesmos tecidos que estão envolvidos na doença da velhice. Portanto, os tecidos que contêm colágeno incluem vasos sanguíneos, ossos, articulações e o que vemos na velhice? Vemos doenças cardiovasculares, vemos doenças nas articulações, vemos doenças renais, com frequência. Portanto, há muitas evidências correlativas que são apoiadas por especulações mecanicistas razoáveis ​​sobre um papel causal que o glucosepano pode desempenhar, que eu acho que realmente o implica como um fator chave no que chamamos de fisiopatologia, o dano, a doença, o elemento da velhice que é uma doença.

Justin Loew: Agora que você fez a molécula e está procurando quebrá-la, você tem alguma estimativa de quanto tempo pode levar até que haja uma terapia eficaz que trate o glucosepano?

David Spiegel: Esta é uma boa pergunta. Acho que, do ponto de vista da pesquisa básica, já fizemos algum progresso na identificação de algumas estratégias potenciais para quebrar o glucosepano. Como você sabe, há um desafio regulatório significativo associado a trazer novos medicamentos ao mercado e, portanto, se eu tivesse que fazer uma estimativa - bem, esse é um padrão muito alto em termos de. bem, é um desafio extraordinário, só a ideia de fazer uma terapêutica que pode quebrar uma molécula é um conceito meio que não testado. Mas o progresso que estamos fazendo, e o aumento do interesse agora em proteínas e terapias baseadas em enzimas em produtos farmacêuticos, me faz especular que é possível que possamos ter algo que seja terapeuticamente viável na ordem de 10-20 anos a partir de agora. Pode não parecer um tempo curto, mas do ponto de vista terapêutico, acho que está dentro do nosso tipo de visão.

Justin Loew: Permanecendo nesse tipo de pensamento, que a quebra das ligações cruzadas do glucosepano pode ser muito importante para a pesquisa do envelhecimento, algumas pessoas pensam que as enzimas que quebram as ligações cruzadas seriam muito grandes para alcançar as ligações que devem ser cortadas nas fibrilas de colágeno, e prefira moléculas pequenas. Outras pessoas pensam que pequenas moléculas não seriam específicas o suficiente para a tarefa, o que você acha? Qual é a sua estratégia preferida?

David Spiegel: Essa é outra pergunta excelente. Eu acho que, como um químico de molécula pequena, eu adoraria nada mais do que desenvolver uma pequena molécula que pudesse quebrar as ligações cruzadas do glucosepano, e é certamente algo em que temos pensado há algum tempo. Eu acho que é realmente um desafio muito difícil para uma pequena molécula quebrar uma ligação cruzada estável como o glucosepano. Falando mecanicamente, em termos de química subjacente, acho que não está claro como uma pequena molécula funcionaria. Agora, no lado das enzimas, ou devo dizer no lado das proteínas, acho que é possível imaginar enzimas de baixo peso molecular que poderiam ser permeáveis ​​aos tecidos a ponto de realmente atingirem as ligações cruzadas do glucosepano. Portanto, minha estratégia preferida é um agente protéico, mas, sem dúvida, encorajo qualquer um que esteja ouvindo, e também estou encorajando as pessoas em meu próprio grupo de laboratório, que as estratégias de pequenas moléculas não devem ser abandonadas. Acho que as duas estratégias são viáveis, mas a que vejo tendo sucesso no menor período de tempo é provavelmente uma enzima.

Justin Loew: Outro trabalho em seu laboratório girou em torno do uso de moléculas sintéticas para detectar o câncer e estimular o sistema imunológico a atacar. Você acha que os anticorpos podem ser usados ​​contra o glucosepano?

David Spiegel: Com certeza, e devo dizer que nosso laboratório está em processo, e estamos fazendo grandes avanços para identificar os primeiros anticorpos anti-glucosepano seletivos com esse objetivo em mente. Pode-se imaginar um anticorpo que pode se ligar ao glucosepano e anexar a ele algum tipo de catalisador que aumentaria a degradação do glucosepano. Também se poderia imaginar um anticorpo que seja útil para o diagnóstico, a detecção de ligações cruzadas de glucosepano no tecido e, portanto, acho que as estratégias de anticorpos estão realmente no topo da lista.

Justin Loew: Muitas pessoas que gostariam de ajudar neste tipo de pesquisa, mas não têm experiência, usam esforços de computação colaborativa, como o Fold @ home. A busca por um quebrador de glicosepano poderia ser auxiliada por esse tipo de trabalho?

David Spiegel: Com certeza, e na verdade certamente discutimos esses esforços. Temos colaboradores que começaram a trabalhar nessa linha para modelar computacionalmente o papel do glucosepano nas ligações cruzadas do colágeno e, com essa informação em mãos, realmente seria possível desenvolver um tipo de estratégia mecanicista hipotética. Quando digo mecanicista, quero dizer como uma molécula funcionaria, como seria a química de um anticorpo, uma pequena molécula, algum outro tipo de modalidade terapêutica, para quebrar o glucosepano. Ele tem uma estrutura química única e surpreendentemente estável. Na verdade, quebrar o glucosepano é mais do que apenas causar sua degradação. Também seria necessário clivar a molécula de forma a separar os filamentos de lisina e arginina que estão sendo reticulados pelo glucosepano, de modo a restaurar a mobilidade e a flexibilidade nos tecidos que estão sendo reticulados.

Justin Loew: Então, para os do-it-yourselfers que podem estar em química sintética, ou para os outros laboratórios que podem estar ouvindo, a molécula que você sintetizou é patenteada? A sua universidade está licenciando o processo ou a molécula?

David Spiegel: Sim, é patenteado. Estamos discutindo o licenciamento da molécula. We are also providing the molecule to the community for basically the cost it takes for us to make it. We want to encourage efforts of all kinds to find glucosepane breakers, so making it commercially available and developing collaborations with other laboratories are all very high on our priority list. For the do-it-yourselfers out there who are interested, feel free to contact me, and we can certainly make an arrangement where our lab will provide glucosepane for research purposes.

Justin Loew: They should just look online for the Spiegel Research Group at Yale University, and they'll be able to contact you or a member of your lab?

David Spiegel: Correct.

Justin Loew: Great! And lastly here, what other research is underway in your lab currently, something people should be keeping an eye out for?

David Spiegel: We have a number of research programs devoted to aging and age-related cross-links. I should also point out that we have been very grateful to the SENS Research Foundation for funding our work - Aubrey de Grey, William Bains, Michael Kope, and others at the organization have just been incredible in terms of the vision for funding this. This is fairly high risk research. We have antibodies, we are developing reagents for detecting a wide variety of advanced glycation end-products, all of which we believe are involved in the aging process. We also have a major effort, and as I mentioned before, in the development of new immunotherapies. So we're using small molecules that we designed to seek out various kinds disease-causing cells, organisms, proteins, for detection by the immune system. So we can actually make molecules that can alert the immune system to the presence of disease-causing factors that the immune system might have missed. So there is obvious therapeutic potential there, not only in aging, but also in cancer, infectious disease, autoimmune disease, and a whole range of other conditions as well.

Justin Loew: Well, that does sound very promising. We'll all look forward to future research publications from your lab. Dr. Spiegel, thank you for joining me.

David Spiegel: Thank you! Great to be a guest.

Justin Loew: It is refreshing to hear of the collaboration between SENS and the Spiegel research group. It seems that SENS has achieved good results from this investment. The problem is that the money is running out. Dr. Spiegel informed me that funding at his university is drying up, and Aubrey de Grey mentioned the same thing late last year in regard to SENS. This means that your support for rejuvenation research is even more crucial this year, as the world economy slows down. As a non-profit that advocates for life extension and provides funding for small-scale research, Longecity has the power to help out. Please consider joining us as a member, and watch for Longecity-approved fundraisers through 2016. Until next time.

As ever, progress in the field of rejuvenation research is constrained far more by lack of funding than by the difficulty of the challenges involved. The challenge in bootstrapping a movement is always the leap from funding source to funding source, the need to raise enough to get things done, and then build on that progress to attract the next source of revenue. Collectively we have achieved great success in the past fifteen years, going from no investment in SENS to tens of millions devoted to this field. That, of course, is just a set up for the latest leaps in search of more funding, enough to carry out the work that remains to be done. It is amazing the degree to which persuasion is required to get people to help in saving their own lives in the future, but that is the nature of the world we live in.


Building the Glucosepane Research Toolkit Continues with the Creation of Anti-Glucosepane Antibodies

Glucosepane is likely the most important form of persistent cross-linking in aging human tissue. There is some remaining uncertainty, but it appears that the vast majority of cross-links in old tissues are based on glucosepane. Cross-links are the consequence of advanced glycation end-products (AGEs), sugary metabolic waste that can bond with the structural molecules of the extracellular matrix. Where two such molecules are linked together by a single AGE (a “cross-link”), it reduces their ability to move relative to one another. The presence of many persistent cross-links thus degrades the structural properties of that tissue. This is particularly true of elasticity, vital to the correct function of skin and, more importantly, blood vessels. Cross-linking is likely an important contribution to arterial stiffening, and the hypertension and cardiovascular disease that follows as a consequence.

The solution to this aspect of aging is to find a way to periodically remove cross-links. That effort has been hampered by the fact that the important cross-links in humans and laboratory species such as mice are completely different. That was well demonstrated by the high profile failure of the cross-link breaker compound alagebrium to perform in humans in the same way that it does in rats. Further, the tools required to work with important human AGEs such as glucosepane have been lacking. Without necessary line items such as animal models, a cheap method of synthesizing glucosepane, and antibodies specific to glucosepane, scientists avoided this part of the field in favor of easier programs of research. Fortunately the SENS Research Foundation started to fund efforts to solve this tooling problem some years ago, and, once started and shown to be productive, that line of work has continued.

Today’s paper reports on the development of specific antibodies for glucosepane by the same group that first produced a robust, low-cost method of glucosepane synthesis. Antibodies that are highly specific to the molecules under study are needed for any rigorous program of development, as without them many assays of cells and tissues become questionable or impossible. This paper is an important step forward, just as much so as the synthesis of glucosepane. This part of the field of cross-link study is being opened up, and the more researchers to participate, the sooner we’ll see successful trials of cross-link breaking drugs capable of removing glucosepane from the human body. There is at present one startup biotech company working towards that goal, and in a better world there would be a dozen, a mirror of the developing senolytics industry.


Glucosepane is among the most abundant AGEs found in human tissues. It is formed from lysine, arginine, and glucose, and it is over an order of magnitude more abundant than any other AGE crosslink in extracellular matrix (ECM). Notably, glucosepane levels have been shown to correlate with various disease states, including diabetic retinopathy, microalbuminuria, and neuropathy. While the exact mechanisms behind glucosepane-mediated dysfunction remain unclear, it is believed to impair the functional and mechanical properties of proteins in the ECM and interfere with proteolytic degradation of collagen.

To date, the primary method for identifying glucosepane in tissues has required exhaustive enzymatic degradation followed by high pressure liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS). Although these protocols have proven effective in quantifying glucosepane in bulk tissue extracts, they are labor-intensive and the degradation process destroys the tissue architecture, making it difficult to examine the localization of glucosepane.

In recent years, anti-AGE antibodies have emerged as useful tools for studying AGEs and have the advantage of being compatible with the evaluation of intact tissues, enabling immunohistochemical staining and imaging procedures. Several anti-AGE antibodies have been produced by immunization of animals with AGEs generated either from total synthesis or through in vitro glycation methods. Such methods involve the incubation of an immunogenic carrier protein, such as BSA, with glucose or other reactive sugar metabolites. Reaction conditions that generate glucosepane are known also to generate a range of AGE by-products, including carboxymethyllysine. These in vitro preparation methods are unlikely to produce antibodies that are specific for glucosepane, although no such studies have been reported.

To avoid this expected complication, we decided to synthesize homogeneous, synthetic glucosepane immunogens. Herein, we describe the development and characterization of the first antibodies known to selectively recognize glucosepane. To this end, we have created a synthetic glucosepane immunogen that closely resembles glucosepane found in vivo and used it to generate a polyclonal antibody serum that recognizes glucosepane both in vitro and in ex vivo tissue samples. We have demonstrated that the antibodies can bind to glucosepane with high degrees of specificity and sensitivity through ELISA studies and have employed these antibodies in immunohistochemical experiments.

Interestingly, these latter studies demonstrate that glucosepane accumulates within sub-components of the retina, specifically the retinal pigment epithelium (RPE), Bruch’s membrane, and choroid, which are anatomic areas highly affected by AMD and diabetic retinopathy.


Conclusions and Clinical Significance

Treatment with an AGE cross-link breaker partially attenuated the alterations associated with cardiac function and SR Ca 2+ handling during diabetic cardiomyopathy. Since diabetic cardiomyopathy is a multifactorial disorder, these data suggest that AGE accumulation contributes to the impairment in excitation-contraction coupling by altering the function of SR Ca 2+ regulatory proteins, leading to a decreased ability for the diabetic myocardium to relax. Therefore, findings from this study provide novel mechanistic insights related to the pathogenic role of AGE accumulation on SR Ca 2+ handling in cardiac myocytes. Finally, since there is currently a lack of specific therapy to improve LV relaxation, findings from this study could have direct practical implications for the development of therapeutic strategies for patients with diabetic cardiomyopathy.


Métodos

Six male, normotensive, nondiabetic rhesus monkeys (Macaca mulatta), aged 21 ± 3.6 years and weighing 8.6 ± 2.4 kg, were provided a 2-week adaptation period within the vivarium at the National Institutes of Health Primate Unit of the Poolesville Animal Center, an American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care-accredited center. Study protocols were approved by the Gerontology Research Center Animal Care Committee.

All cardiovascular evaluations were conducted in anesthetized animals without the use of endotracheal intubation, following standard protocols for sedation (Telazol, 3–5 mg per kg of body weight intramuscularly, after a 12-h fast). Systolic and diastolic arterial blood pressures (SBP and DBP) were recorded noninvasively with an automated sphygmomanometer cuff on the right upper extremity (Dinamap, Critikon, Tampa, FL). Mean arterial pressure (MBP) was estimated as (SBP − DBP) + DBP. Heart rate was recorded by using continuous electrocardiogram recordings. Three serial measurements of arterial stiffness indices (aortic PWV and carotid pressure pulse tracing) and two echocardiographic measurements of LV function were made during a 1-month period before drug administration (two animals underwent only one echocardiographic assessment at baseline). Subsequently, ALT-711 was administered once every other day over a 3-week period as 11 intramuscular injections, each 1.0 mg per kg of body weight. The study was of a single-arm, double-crossover (no drug, drug, no drug) design with baseline (predrug) measures as controls.

Arterial stiffness indices were measured again at 4, 6, 8, 11, 15, and 39 weeks after the last dose of ALT-711. Echocardiographic measurements were repeated at 4, 6, 11, and 39 weeks after the last dose of ALT-711. Arterial pressure waveforms were obtained from the right common carotid artery by applanation tonometry with a pencil-sized probe (Millar Instruments, Houston, TX) on the maximal pulsation of the artery as described (11). The carotid pressure pulse augmentation index (AGI) was determined from the average of 10 simultaneously recorded pressure waves by a custom-designed computer algorithm (12). As described (12), PWV was derived from simultaneous recordings of arterial flow waves from the right common carotid artery and the right femoral artery by using nondirectional transcutaneous Doppler flow probes (model 810A, 10 and 9 MHz, Parks Medical Electronics, Aloha, OR).

M-mode echocardiograms were obtained from two-dimensional guided images by using a 3.5-MHz transducer recording at 50 mm/sec. LV cavity end systole diameter (ESD), end diastole diameter (EDD), and septal and posterior wall thickness were measured with electronic calipers after the digitalization of individual frames in accordance with established guidelines (13). Several additional cardiovascular parameters were derived from the measurements of blood pressure and LV dimensions. LV fractional shortening (LVFS), a measure of myocardial contractility, and stroke volume index (SVindex) were estimated as follows: LVFS = (EDD − ESD)/EDD SVindex = EDD − ESD (the term SVindex refers to an estimate of stroke volume on the basis of a one-dimensional change in LV size between diastole and systole). End systolic pressure (ESP) was approximated as ESP = (2SBP + DBP). The effective arterial elastance (Eaindex = ESP/SVindex), a measure of total (i.e., both compliance and resistance components) LV vascular load (14–16), and ESP/ESD, a reflection of LV myocardial function, were calculated. Furthermore, ESD/SVindex, a measure of ventriculo-vascular coupling (5), cardiac output index (COindex) estimated as COindex = SVindex × heart rate (beats per minute), and total systemic vascular resistance index (TSRindex), derived from COindex and MBP, were calculated.

Arterial wave forms, pressure contours, and echocardiograms were evaluated by a single observer blinded with respect to the identity of the data. The reliability of waveform and pressure contour analyses was established by sequential measurements of the right carotid contour by the same examiner and reader on differing occasions in all monkeys. The repeated measurements were highly correlated (mean coefficient of variation 5%).

Statistical Analyses.

All results were expressed as mean ± the SEM, unless otherwise noted. Serial measurements were analyzed by using one-way ANOVA for repeated measures. The level of significance was set at P < 0.05, two-tailed.


Lalezari-Rahbar (LR) compounds

These are aromatic organic acids named after the developers, and are relatively new AGE inhibitors. Apart from anti-diabetic and anti-glycation effects, these have also been shown to have lipid-lowering benefits. Although several of their benefits are similar to those of aminoguanidine, these LR products are not carbonyl blockers. They are, however, good heavy metal chelators, just like carnosine and aminoguanidine. It is believed that even chelation alone, in the absence of carbonyl trapping, can be a good way of blocking AGEs.

Less useful anti-glycators (either because of a weak effect or because they are not easily available), are:

  • Penicillamine. Although not a potent anti-glycator, penicillamine can be used to improve arterial wall function which has been compromised due to glycation. In this respect, it has been used in association with vitamin E (19).
  • Tenilsetam (3-2-thienyl-2-piperazinone). This been used as a brain stimulant (nootropic). New research has examined its anti-AGE actions and its significant glycosylation-inhibiting benefits. It works like most cross-link blockers, namely by carbonyl trapping. In addition, Tenilsetam has antioxidant activities and copper chelating properties.
  • OPB-9195 (2-isopropyli-denehydrazono-4-oxo-thiazolidin-5-ylacetanilide). This carbonyl-trapping agent is a synthetic thiazolium derivative which inhibits cross-linking and improves kidney function. It also improves vascular function and reduces arterial thickening.
  • Pentoxifylline (brand name Trendal®) is normally used to improve circulation to the extremities.
  • Kinetin (furfuriladenine) brand name Kinerase®. In a study, kinetin inhibited carbonyl activity and reduced AGEs by up to 68%, but there are no new studies to confirm these benefits.
  • Kavalactones are some promising and relatively new inhibitors of protein glycation. These are also effective against lipid peroxidation (13).
  • Benfotiamine. This is a very promising compound which has several other actions as well as being anti-glycator. In a study, a combination of pyridoxamine and benfotiamine was found to improve pain, reduce inflammation and improve the quality of life in osteoarthritis patients (20).

Fresh Interview with Aubrey de Grey

Ariel Feinerman: Hello, Dr Aubrey de Grey!

Aubrey de Grey: Hello Ariel – thanks for the interview.

Ariel Feinerman: How do you feel 2018 year? Can you compare 2018 to 2017 or early years? What is changing?

Aubrey de Grey: 2018 was a fantastic year for rejuvenation biotechnology. The main thing that made it special was the explosive growth of the private-sector side of the field – the number of start up companies, the number of investors, and the scale of investment. Two companies, AgeX Therapeutics and Unity Biotechnology, went public with nine-digit valuations, and a bunch of others are not far behind. Of course this has only been possible because of all the great progress that has been made in the actual science, but one can never predict when that slow, steady progress will reach “critical mass”.

Ariel Feinerman: In 2017 SENS RF have received about $7 million. What has been accomplished in 2018?

Aubrey de Grey: We received almost all of that money right around the end of 2017, in the form of four cryptocurrency donations of $1 million or more, totalling about $6.5 million. We of course realised that this was a one-off windfall, so we didn’t spend it all at once! The main things we have done are to start a major new project at Albert Einstein College of Medicine, focused on stem cell therapy for Alzheimer’s, and to broaden our education initiative to include more senior people. See our website and newsletters for details.

Ariel Feinerman: What breakthroughs of 2018 can you name as the most important by your choice?

Aubrey de Grey: On the science side, well, regarding our funded work I guess I would choose our progress in getting mitochondrial genes to work when relocated to the nucleus. We published a groundbreaking progress report at the end of 2016, but to be honest I was not at all sure that we would be able to build quickly on it. I’m delighted to say that my caution was misplaced, and that we’ve continued to make great advances. The details will be submitted for publication very soon.

Ariel Feinerman: You say that many of rejuvenating therapies will work in clinical trials within five years. Giving that many of them are already working in clinical trials or even in clinic (like immunotherapies, cell and gene therapies) do you mean first – maybe incomplete – rejuvenation panel, when you speak on early 2020?

Aubrey de Grey: Yes, basically. SENS is a divide-and-conquer approach, so we can view it in three overlapping phases. The first phase is to get the basic concept accepted and moving. The second phase is to get the most challenging components moving. And the third phase is to combine the components. Phase 1 is pretty much done, as you say. Phase 2 is beginning, but it’s at an early stage. Phase 3 will probably not even properly begin for a few more years. That’s why I still think we only have about a 50% chance of getting to longevity escape velocity by 2035 or so.

Ariel Feinerman: Even now many investors are fearful of real regenerative medicine approach. For example pharmacological companies which use small molecules, like Unity Biotechnology, received more than $300 million, in much more favour than real bioengineering companies like Oisin Biotechnologies, received less than $4 million, even though biological approach much more powerful, cheap, effective and safe! Why in your opinion, and when can we see the shift?

Aubrey de Grey: I don’t see a problem there. The big change in mindset that was needed has already occurred: rejuvenation is a thing. It’s natural that small-molecule approaches to rejuvenation will lead the way, because that’s what pharma already knows how to do. Often, that approach will in due course be overtaken by more sophisticated approaches. Sometimes the small molecules will actually work well! It’s all good.

Ariel Feinerman: Do you agree, that small-molecule approach is generally wrong way in the future rejuvenation therapies? Because they have many flaws – especially their main mechanism via interference with human metabolism. Unlike them SENS bioengineering therapies are designed to be metabolically inert – because they just eliminate the key damage, they do not need to interfere with metabolism, so it is much easier than usual to avoid side effects and interactions with other therapies. They just eliminate the key damage, which means they are easier to develop and test – and much safer!

Aubrey de Grey: Ah, no, that’s too simplistic. It’s not true that small molecules always just “mess with metabolism” whereas genetic and enzymatic approaches eliminate damage. Small molecules that selectively kill senescent cells are absolutely an example of SENS-esque damage repair the only thing against them is that it may be more difficult to eliminate side-effects, but that’s not because of their mode of action, it’s because of an additional action.

Ariel Feinerman: In recent years many countries show green light for regenerative medicine. Fast-track approval in Japan, for example, which allows for emerging treatments to be used so long as they have been proven safe. The similar approach works in Russia. What about EU or USA?

Aubrey de Grey: There’s definitely a long way to go, but the regulatory situation in the West is moving in the right direction. The TAME trial has led the way in articulating an approvable endpoint for clinical trials that is ageing in all but name, and the WHO has found a very well-judged way to incorporate ageing into its classification.

Ariel Feinerman: Do you think of working with USA Army? As far as we know they make research on regeneration and are very interested in keeping soldiers healthier for longer. Then they have much money!

Aubrey de Grey: The Department of Defense in the USA has certainly funded a lot of high-impact regenerative medicine research for many years. I’m sure they will continue to do so.

Ariel Feinerman: Is any progress in the OncoSENS programme? Have you found any ALT genes? Is any ongoing research in WILT?

Aubrey de Grey: No – in the end that program was not successful enough to continue with, so we stopped it. There is now more interest in ALT in other labs than there was, though, so I’m hopeful that progress will be made. But also, one reason why I felt that it was OK to stop was that cancer immunotherapy is doing so well now. I think there is a significant chance that we won’t need WILT after all, because we will really truly defeat cancer using the immune system.

Ariel Feinerman: Spiegel Lab has recently published an abstract where they say they have found 3 enzymes capable of breaking glucosepane. Very exiting info! When can we hear more on their research? Revel LLC is very secretive company.

Aubrey de Grey: They aren’t really being secretive, they are just setting up.

Ariel Feinerman: When can we see the first human clinical trial of glucosepane breaker therapy?

Aubrey de Grey: I think two years is a reasonable estimate, but that’s a guess.

Ariel Feinerman: What do you think of the Open Source approach in rejuvenation biotechnology? Computer revolution in early 2000 has taken place only because Open Source caused an explosion in software engineering!

We have many examples when Big Pharma buys small company which has patents on technology and then cancel all research. In Open Source approach you cannot “close” any technology, while everyone can contribute, making protocol better and everyone can use that without any licence fee! Anyway, there are countries where you cannot protect your patents. Maybe there will be better to make technology open from the beginning?

Aubrey de Grey: I think you’ve pretty much answered your own question with that quote. The technologies that will drive rejuvenation are not so easy to suppress.

Ariel Feinerman: Are SENS RF going to begin new research programmes in 2019?

Aubrey de Grey: Sure! But we are still deciding which ones. We expect that our conference in Berlin (Undoing Aging, March 28-30) will bring some new opportunities to our attention.

Ariel Feinerman: What are your plans for 2019?

Aubrey de Grey: I’d like to say less travelling, but that doesn’t seem very likely at this point. Really my goal is just to keep on keeping on – to do all I can to maintain the growth of the field and the emerging industry.

Ariel Feinerman: Thank you very much for your answers, hope to see you again!


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