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Por que o SARS-Cov-2 não afeta outros animais?

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Por que o coronavírus não afeta animais como cães e vacas? Eu sei que o SARS-CoV-2 é um vírus zoonótico, ou seja, pode afetar humanos e outros animais. Também sei que a composição do DNA e a estrutura celular de quase todos os animais da Terra são as mesmas.


Mesmo que a sequência de DNA possa ser 90 +% semelhante entre duas espécies, os aminoácidos individuais podem fazer uma grande diferença na interação entre duas proteínas. Nesse caso, as proteínas mais relevantes são a proteína spike do coronavírus e a enzima ACE2 expressa na superfície das células-alvo. Mesmo na quantidade limitada de tempo que o SARS-CoV-2 existiu e foi estudado, os pesquisadores descobriram mutações de um único aminoácido em sua proteína de pico que afetam significativamente o quão bem ele se liga ao ACE2. Ao construir modelos animais para COVID-19 e para o SARS original, em alguns casos foi necessário introduzir um gene ACE2 humano para permitir a infecção. É importante notar, no entanto, que nem sempre é esse o caso - por exemplo, furões e hamsters podem ser infectados pelo SARS-CoV-2 sem qualquer modificação genética.

Este artigo fornece um resumo do trabalho até agora: Muñoz-Fontela, C., Dowling, W.E., Funnell, S.G.P. et al. Modelos animais para COVID-19. Natureza 586, 509-515 (2020).


Pandemia de coronavírus associada à destruição da vida selvagem e dos ecossistemas mundiais

COVID-19 é o exemplo mais recente de como o impacto humano em áreas de biodiversidade e habitats de vida selvagem está ligado à propagação de doenças infecciosas.

Depois que o novo coronavírus estourou em Wuhan, China, no final de dezembro de 2019, não demorou muito para os teóricos da conspiração alegarem que ele foi fabricado em um laboratório próximo.

O consenso científico, por outro lado, é que o vírus - SARS-CoV-2 - é uma doença zoonótica que saltou do animal para o homem. Provavelmente se originou em um morcego, possivelmente antes de passar por outro mamífero.

Embora o vírus certamente não tenha sido desenvolvido em um laboratório, isso não significa que não tenhamos desempenhado um papel na atual pandemia. A invasão humana nos habitats naturais, a perda da biodiversidade e a degradação do ecossistema estão tornando os eventos de disseminação de vírus muito mais prováveis, concluiu um novo estudo importante de cientistas da Austrália e dos Estados Unidos.

O número de surtos de doenças infecciosas emergentes mais do que triplicou a cada década desde os anos 1980. Mais de dois terços dessas doenças têm origem em animais e cerca de 70% delas vêm de animais selvagens. Muitas das doenças infecciosas com as quais estamos familiarizados - ebola, HIV, gripe suína e aviária - são zoonóticas.

Ao contrário do que dizem os teóricos da conspiração, o novo coronavírus não foi criado em um laboratório em Wuhan, mas a pandemia está ligada ao comportamento humano

Auxiliado por uma população global hiperconectada, o SARS-CoV-2 e a doença que ele causa, COVID-19, também demonstraram como os surtos modernos podem se tornar pandemias rapidamente.

Embora a velocidade com que o COVID-19 se espalhou pelo mundo tenha chocado muitos, os cientistas há muito vêm alertando sobre essa pandemia.

Ao perturbar os ecossistemas, criamos as condições que permitem que os vírus animais se propaguem para as populações humanas, diz Joachim Spangenberg, ecologista e vice-presidente do Sustainable Europe Research Institute.

"Estamos criando esta situação, não os animais", disse Spangenberg à DW.

Desmatamento, invasão de habitat

À medida que as pessoas se mudam para os territórios de animais selvagens para limpar florestas, criar gado, caçar e extrair recursos, estamos cada vez mais expostos aos patógenos que normalmente nunca deixam esses lugares e os corpos que habitam.

"Estamos cada vez mais perto dos animais selvagens", diz Yan Xiang, professor de virologia do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas, "e isso nos coloca em contato com esses vírus".

Depois da Amazônia, as areias betuminosas do Canadá são responsáveis ​​pela segunda maior taxa de desmatamento do planeta

"À medida que você aumenta a densidade da população humana e aumenta a invasão de habitats naturais, não apenas por pessoas, mas por nossos animais domesticados, você está aumentando as rolagens no dado", David Hayman, professor de ecologia de doenças infecciosas na Massey University na Nova Zelândia, disse DW.

Mas, além de aumentar a probabilidade de transferência, a interrupção do ecossistema também tem um impacto sobre a quantidade de vírus existentes na natureza e como eles se comportam.

No último século, as florestas tropicais, que abrigam cerca de dois terços dos organismos vivos do mundo, foram reduzidas à metade. Essa profunda perda de habitat tem efeitos em cascata em todo o ecossistema, incluindo nas "partes que tendemos a esquecer - infecções", diz Hayman.

Em alguns casos, os cientistas observaram que quando os animais no topo da cadeia alimentar desaparecem, os animais na parte inferior da cadeia alimentar, como ratos e camundongos que carregam mais patógenos, tendem a preencher esse espaço.

“Não se trata apenas de quantas espécies temos em um ecossistema”, diz Alice Latinne da Wildlife Conservation Society, “trata-se de quais espécies”.

“Cada espécie desempenha um papel diferente no ecossistema e às vezes, se você apenas substituir uma espécie por outra, isso pode ter um grande impacto em termos de risco de doença. E às vezes não podemos prever isso”, disse ela a DW.

Entre agosto de 2018 e julho de 2019, quase 10.000 quilômetros quadrados da Amazônia foram cortados

Mudanças de habitat também podem forçar os animais - e seus patógenos - a ir para outro lugar, incluindo áreas habitadas por pessoas.

Latinne se baseia no exemplo do surgimento do vírus Nipah na Malásia no final da década de 1990, onde o desmatamento levou morcegos frugívoros de seu habitat florestal para mangueiras em fazendas de porcos. Os morcegos geralmente carregam patógenos que não os incomodam, mas, neste caso, quando os porcos entraram em contato com fezes de morcego e saliva, eles se infectaram. Os porcos então infectaram os fazendeiros.

As evidências que ligam a perturbação dos ecossistemas ao aumento do risco de transferência de novas infecções são por que, diz Spangenberg, os especialistas falam sobre a importância do conceito de "Saúde Única" - a ideia de que a saúde dos animais, o ecossistema e os humanos estão todos interligados, e quando um está fora de equilíbrio, outros seguem o exemplo.

Comércio de animais selvagens

Os chamados "mercados úmidos" que vendem produtos, carne e animais vivos fornecem outra incubadora para o surgimento de doenças infecciosas. Os cientistas acreditam que há uma forte possibilidade de que o SARS-CoV-2 tenha surgido em um mercado úmido em Wuhan, China.

Colocar animais estressados ​​e doentes em gaiolas é, de muitas maneiras, o "cenário perfeito" para incubar novos patógenos, diz Spangenberg, e "uma excelente maneira de transferir doenças de uma espécie para outra". Por essa razão, muitos cientistas, incluindo Spangenberg, dizem que o mundo precisa, no mínimo, introduzir regulamentações estritas para os mercados de animais vivos.


Os animais são vulneráveis ​​ao COVID-19?

Crédito CC0: domínio público

Embora não haja evidências até o momento de que animais de estimação, gado ou seus donos possam infectar uns aos outros com COVID-19, também há muito pouca pesquisa sobre um cruzamento potencial.

O novo coronavírus começou com um animal, depois sofreu mutação para se transferir para as pessoas, mas a pesquisa ainda não mostrou se o vírus voltou para os animais, disse Scott Kenney, pesquisador da Faculdade de Alimentos, Agricultura e Meio Ambiente da Universidade Estadual de Ohio Ciências (CFAES).

"Os vírus estão em constante amostragem e evolução, tentando encontrar outros hospedeiros", disse Kenney, que estuda coronavírus, incluindo aqueles que cruzam de uma espécie para outra.

Espalhando-se rapidamente entre as pessoas em todo o mundo, acredita-se que o COVID-19 tenha se originado em morcegos, mas o vírus do morcego mudou, alterando as proteínas de superfície para ser capaz de se transferir com eficiência de pessoa para pessoa. Essas proteínas de superfície são diferentes no vírus do morcego mutado, então COVID-19 agora tem menos probabilidade de afetar os morcegos originais. Se outros animais são suscetíveis ao COVID-19 ainda não foi testado, disse ele.

Quando os vírus infectam um animal, eles produzem bilhões de cópias de si mesmos. Algumas das cópias tendem a ser ligeiramente alteradas em relação ao vírus original. De acordo com Kenney, embora a maioria dessas cópias irregulares morra, ocasionalmente uma delas apresenta uma alteração que é benéfica para o vírus, como alterar sua capacidade de infectar uma espécie diferente.

"Se a nova espécie for exposta a esse vírus alterado, ela pode agora fazer muito mais cópias de si mesma e potencialmente infectar uma espécie totalmente nova", disse ele.

Até o momento, a única pesquisa com COVID-19 e animais envolve estudos na China que mostraram dois cães com teste positivo para COVID-19. Mas nenhum dos cães infectados apresentou sintomas do vírus, e os pesquisadores desses estudos não acreditam que eles tenham transmitido a doença a outros animais ou pessoas.

Os coronavírus são uma grande família de vírus, sendo o COVID-19 a mais recente adição. Alguns coronavírus causam doenças em pessoas, alguns causam doenças em certos animais e outros adoecem pessoas e animais. A síndrome respiratória aguda grave (SARS) e a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) foram ambos coronavírus que começaram em animais e se transformaram em pessoas, levando a surtos. Nenhum dos dois era tão adepto da transmissão para as pessoas quanto o COVID-19.

"O COVID-19 conseguiu atingir um ponto ideal para a evolução do vírus", disse Kenney. "As pessoas infectadas podem estar muito doentes ou mostrar poucos sinais, levando a uma disseminação muito rápida da infecção."

Os coronavírus são comuns entre os animais de fazenda. Se o COVID-19 saltasse de novo nas espécies e fosse receptivo aos animais, um provável animal na fazenda para capturá-lo seriam os porcos, disse ele. Isso porque os porcos têm uma proteína semelhante à dos humanos que o vírus SARS, um primo do coronavírus COVID-19, usa para infectar humanos. Estudos mostram que também pode funcionar em porcos.

Entre os animais de fazenda, os porcos parecem ser os mais suscetíveis aos coronavírus, capazes de contrair até seis diferentes coronavírus específicos para suínos.

"Não tenho certeza se alguém sabe realmente o porquê", disse ele. "Fora dos morcegos, porcos e humanos parecem estar infectados pelo maior número de coronavírus diferentes."

Mais estudos são necessários para entender se isso é devido a algo na fisiologia ou composição genética dos porcos, ou apenas que humanos e porcos encontram coronavírus com mais frequência do que outros animais. Isso resulta em mais disseminação de vírus.

Um dos coronavírus mais devastadores entre os animais nos últimos anos afetou apenas os porcos: o vírus da diarreia epidêmica suína. Durante um surto de 2013, o vírus matou um número significativo de porcos nos Estados Unidos e na China, todos eles porcos jovens.

"O vírus continua a pipocar ​​e causar problemas em muitos países ao redor do mundo", disse Kenney.

Mesmo que os fazendeiros passem muito tempo com porcos ou outros animais, incluindo animais com coronavírus, eles não têm imunidade ao COVID-19, disse ele. É por isso que ainda é importante ser cauteloso.

"Sempre que estiver perto de um animal, deve-se ter uma boa higiene. Existem muitas doenças além dos coronavírus em animais que podem ser transmitidas aos humanos e vice-versa.


Por que COVID-19 mata alguns, não outros? A resposta pode estar no sistema imunológico humano

1 de 3 Dr. Anthony Fauci em um noticiário da Casa Branca na terça-feira, 31 de março de 2020. Fauci, o maior especialista em doenças infecciosas da nação & # 8217s, que se tornou regular nas reuniões do presidente Donald Trump & # 8217s sobre coronavírus, receberá reforço segurança pessoal após receber ameaças após seus repetidos apelos para que os americanos ajudem a reduzir a propagação da mortal pandemia, disseram autoridades na quarta-feira, 1º de abril de 2020. (Erin Schaff / The New York Times) Erin Schaff / New York Times Show More Show Less

2 de 3 Levi Garraway da Genentech Cortesia Genentech / Mostrar mais Mostrar menos

3 de 3 Carolyn S. Calfee, MD MAS, Professora Residente em Medicina e Anestesia na UCSF, posa para um retrato na quinta-feira, 26 de março de 2020. San Francisco. Calif. Jana Asenbrennerova / Especial para The Chronicle Mostrar mais Mostrar menos

É bastante assustador que um vírus perigoso esteja se multiplicando pelo mundo, mas um dos aspectos mais assustadores do COVID-19 é a forma misteriosa como ele afeta suas vítimas, matando algumas pessoas e deixando outras com sintomas leves ou sem sintomas.

É um quebra-cabeça que confundiu os profissionais médicos e levou uma série de estudos na Bay Area e em todo o mundo para tentar descobrir o que está acontecendo. As primeiras evidências são preocupantes.

Os especialistas em doenças infecciosas acreditam cada vez mais que a aleatoriedade desconcertante de quem fica mais doente pode ter menos a ver com o SARS-CoV-2, o vírus que causa a doença, do que com algumas pessoas com respostas imunológicas excessivamente robustas à infecção.

O dilema assumiu uma nova urgência, visto que muitas das vítimas duramente atingidas não são velhas ou com problemas de saúde preexistentes, mas sim pessoas jovens, saudáveis ​​e ativas. Esse fato preocupante foi destacado esta semana pelo Dr. Anthony Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas e membro da força-tarefa do Presidente Trump & rsquos coronavirus.

& ldquoVocê tem tantas pessoas que se dão bem e então algumas pessoas que simplesmente, bingo, eles & rsquore em um respirador, eles & rsquore em ECMO (uma máquina de suporte de vida) e eles & rsquore morto, & rdquo Fauci disse durante uma entrevista com o correspondente médico da CNN Dr. Sanjay Gupta . “Quero dizer, a dicotomia entre isso, há algo aí, Sanjay, que está faltando do ponto de vista da patogênese. E eu não acho que seja apenas se você for idoso ou tiver doenças subjacentes. Há algo mais acontecendo lá que, esperançosamente, nós & rsquoll finalmente descobriremos. & Rdquo

O número de mortes é, sem dúvida, maior entre os idosos e aqueles com condições médicas subjacentes, mas o desconforto respiratório extremo que causa essas mortes & inflamação mdash, encher os pulmões com fluido, pneumonia & mdash parece ser menos seletivo.

“Alguns dos sintomas são causados ​​pela resposta inflamatória ao vírus”, disse Levi Garraway, diretor médico da Genentech, que está realizando testes com um medicamento chamado Actemra, que foi projetado para controlar as respostas imunológicas hiperativas. & ldquoA resposta pode ser boa, mas em alguns casos pode haver uma resposta excessiva. Isso pode levar aos seus próprios problemas. & Rdquo

A maioria das doenças autoimunes, como artrite reumatóide, lúpus e esclerose múltipla, são o resultado de uma resposta imunológica hiperativa. Embora as causas da maioria das doenças autoimunes sejam desconhecidas, acredita-se que algum tipo de bactéria, vírus ou droga engana o corpo e faz com que os glóbulos brancos pensem que as células saudáveis ​​são invasoras e as ataquem.

Os especialistas teorizam que foram as fortes respostas do sistema imunológico das vítimas que causaram tantas mortes durante a pandemia de gripe espanhola de 1918, que na verdade matou mais jovens saudáveis ​​de 20 a 40 anos do que qualquer outra pessoa.

O coronavírus se espalhando pelo mundo parece estar desencadeando um tipo de reação auto-imune semelhante em certas pessoas, dizem os especialistas.

A Dra. Carolyn Calfee, professora de medicina e anestesia da UCSF, está pesquisando essas reações e tentando entender como esse coronavírus difere de outras infecções.

Uma coisa comum em praticamente todos os casos críticos, disse ela, é o início da síndrome do desconforto respiratório agudo, ou SDRA, que é caracterizada pelo vazamento de fluido para os pulmões. É por isso que muitas vítimas precisam de um respirador para respirar.

Calfee, um especialista na doença, disse que a SDRA é causada por uma inflamação nos pulmões, semelhante a uma queimadura ou bolha na pele.

& ldquoImagine o que acontece quando você queima o braço. Bem, quando você tem uma lesão aguda nas bolsas de ar de seus pulmões, algo semelhante acontece ”, disse Calfee. & ldquoA barreira limpa e agradável entre os sacos de ar e o sangue torna-se gotejante e inflamação e fluidos começam a jorrar para os pulmões. & rdquo

O que é estranho, disse ela, é como de repente a SDRA se materializa em pacientes com COVID-19 e como é difícil eliminá-la.

Ela disse que os pacientes podem apresentar sintomas relativamente leves, semelhantes aos da gripe, por até uma semana antes do início dos sintomas da SDRA, e seu início é geralmente repentino, sem aviso prévio. E então muitas vezes leva de uma semana a várias semanas em um ventilador & mdash um tempo incomumente longo para um paciente com doença respiratória & mdash para os pacientes se recuperarem, se o fizerem.

Calfee e seus colegas estão coletando amostras de sangue e de fluidos pulmonares, tentando descobrir o que há no sistema imunológico de algumas pessoas que causa essas reações graves. Esses tipos de estudos são a chave para dezenas de laboratórios universitários e institutos biológicos em todo o mundo que tentam desenvolver medicamentos e uma vacina.

A Dra. Melanie Ott, pesquisadora sênior do Instituto Gladstone de Virologia e Imunologia em San Francisco e Mission Bay, disse que os casos extremos de coronavírus são o resultado de uma interação única entre o vírus e seu hospedeiro humano.

Vírus como o SARS-CoV-2, explicou ela, são micróbios parasitas que não se reproduzem ou vivem muito tempo fora de um animal.

“É preciso entrar e sequestrar o maquinário, que é o que o torna tão perigoso porque leva embora o maquinário hospedeiro”, disse Ott. & ldquoEle propaga seu genoma em uma célula hospedeira. & rdquo


Muitas espécies são suscetíveis à infecção porque contêm uma proteína conhecida como enzima conversora de angiotensina 2, ou ACE2.

Isso ocorre porque o próprio vírus é coberto por projeções pontiagudas que podem se prender às proteínas ACE2 na superfície das células animais. Os "picos" do coronavírus fixam-se no lugar e sequestram a célula para se replicar.

Usando bancos de dados de computador e modelagem, os pesquisadores examinaram os genes das espécies para descobrir se a proteína ACE2 em suas células pode ser usada pelo SARS-CoV-2. Um estudo recente, publicado na revista Microbes and Infection em 19 de março, mostrou que o SARS-CoV-2 pode se agarrar ao receptor ACE2 de muitas espécies diferentes - incluindo morcegos, civetas e porcos - e previu que também pode ser capaz de faça-o em cabras, ovelhas, cavalos, pangolins, linces e pombos.

A pesquisa realizada pelo Harbin Veterinary Research Institute na China sugere que o vírus se replica mal em galinhas, patos e porcos.

O primeiro caso confirmado de coronavírus em um animal nos Estados Unidos foi documentado em 5 de abril, quando Nádia, um tigre malaio de 4 anos do zoológico do Bronx, foi encontrado para ter contraído o vírus, provavelmente de um tratador infectado, mas assintomático. Posteriormente, foi descoberto que muitos dos grandes felinos do zoológico haviam contraído o vírus - mas a maioria apresentava sintomas leves e esperava-se que se recuperasse.


1. Introdução

Antes de 2003, os únicos coronavírus patogênicos conhecidos eram hCoV-229E e hCoV-OC43, ambos responsáveis ​​por doenças respiratórias triviais com sintomas semelhantes aos do resfriado comum [1]. A descoberta do coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV) e da Síndrome Respiratória do Oriente Médio coronavírus que causou o surto de SARS (2003) e MERS (2012), respectivamente, levantou enormes preocupações sobre a periculosidade e alta contagiosidade dos novos coronavírus [ 2,3]. A rápida disseminação mundial da nova doença coronavírus 2019 (COVID-19) colocou a saúde pública global em sérias dificuldades desde o início de 2020. COVID-19 é uma doença respiratória, afetando principalmente os pulmões e causando sintomas de vários graus de morbidade [ 4]. Até o momento, esta infecção causada pelo novo coronavírus SARS-CoV-2 afetou mais de 120 milhões de pessoas em todo o mundo & # x02014

30 milhões nos EUA e mais de 3 milhões na Itália & # x02014 causando um alto número de mortes [5]. Apesar de uma vacinação em larga escala em curso global, os problemas associados a esta doença viral estão longe de serem resolvidos, em particular devido à insurgência e difusão de novas cepas e, em alguns casos, à inadequação dos serviços de saúde. Portanto, a necessidade de encontrar novas estratégias terapêuticas para o tratamento rápido, eficaz e acessível desta infecção perigosa está se tornando crucial.

O agente causador de COVID-19 é o SARS-CoV-2, um vírus de RNA de fita simples (+ ssRNA) pertencente ao Coronaviridae família capaz de se espalhar entre humanos e animais [6]. O genoma do SARS-CoV-2 é representado por duas estruturas de leitura aberta que codificam duas grandes poliproteínas, pp1a e pp1ab. Após a clivagem proteolítica, estes são traduzidos em proteínas não estruturais maduras (NSPs). As enzimas envolvidas nesta conversão são duas cisteína-proteases, a saber, a protease semelhante à papaína PL pro e a protease semelhante à quimiotripsina 3CL pro, esta última mais comumente conhecida como M pro. São indispensáveis ​​para a proliferação e infectividade do vírus, pois permitem a maturação das poliproteínas virais e, conseqüentemente, sua montagem em novos vírions. Acredita-se comumente que encontrar novas terapias específicas destinadas a inibir esses processos proteolíticos pode ser de grande utilidade na luta contra COVID-19, bem como na prevenção de epidemias virais subsequentes.

O ciclo de replicação do SARS-CoV-2 é ilustrado na Figura 1. A entrada do vírus na célula pulmonar é regulada pela interação da proteína spike (proteína S) com o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE-2), localizado na superfície do pneumócito [7]. A proteína S é primeiro processada por uma clivagem proteolítica envolvendo os locais S1 / S2 (ou S2 & # x02018) de uma serina protease localizada na superfície da célula humana, chamada TMPRSS-2 [8]. O TMPRSS-2 pertence a uma família de serina proteases transmembrana e está essencialmente envolvido na entrada do vírus na célula hospedeira. A clivagem proteolítica realizada pelo TMPRSS-2 na proteína S viral permite a exposição do sítio de ligação da superfície externa do vírus ao receptor ACE-2, possibilitando a entrada. Vale ressaltar que a afinidade da proteína S do SARS-CoV-2 para o receptor ACE-2 é cerca de 10 vezes maior do que a do SARS-CoV [9]. Assim, o vírus penetra na célula hospedeira por endocitose mediada por receptor ou fusão com a membrana plasmática [10]. Hoffmann M. et al. demonstraram como camostat, um inibidor de TMPRSS2 contendo uma guanidina terminal dotada de propriedades antiinflamatórias e antifibróticas, pode bloquear a infecção por SARS-CoV-2 em células pulmonares [8], sugerindo que direcionar esta protease pode ser uma das estratégias potenciais para descobrir e desenvolver novos inibidores de fusão anti-COVID-19 [11].

Visão esboçada do ciclo de replicação do SARS-CoV-2.

Várias enzimas proteolíticas importantes estão envolvidas na replicação e capacidade infecciosa de SARS-CoV-2, incluindo SARS-CoV-2 M pro, SARS-CoV-2 PL pro e TMPRSS-2. No entanto, apenas moléculas capazes de inibir seletivamente a atividade pro SARS-CoV-2 M foram efetivamente desenvolvidas. Apesar de seu papel importante, as outras duas enzimas proteolíticas virais são difíceis de atingir devido ao seu alto grau de similaridade com proteases humanas e as consequentes desvantagens relacionadas a fenômenos de inibição não específica. Portanto, esta revisão está focada na estrutura do SARS-CoV-2 M pro e na descoberta de seus inibidores (drogas reaproveitadas ou compostos recentemente sintetizados) para o tratamento de COVID-19. Além disso, os principais ensaios enzimáticos e métodos baseados em células para suas avaliações biológicas serão brevemente discutidos.


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Com o objetivo de prevenir uma futura pandemia como a COVID-19, os cientistas estão procurando maneiras de imunizar as pessoas contra muitos, senão todos, os coronavírus. Várias estratégias para essas vacinas contra pancoronavírus se concentram no pico, a proteína de superfície comum a todos os membros da família viral.

O pico da joia da coroa inicia uma infecção quando parte de sua cabeça (S1) se liga a um receptor celular humano e uma enzima humana cliva o pico para que sua haste (S2) possa se fundir com a célula. O pico varia entre os coronavírus e as regiões mais conservadas de sua cabeça ou haste podem servir como uma vacina amplamente protetora.

Spike quimérico Uma vacina de RNA mensageiro (mRNA) que combina sequências de genes de pico de SARS-CoV, SARS-CoV-2 e outros coronavírus pode produzir uma mistura de domínios de proteínas que podem conferir ampla proteção imunológica.

Nanopartículas de RBD Como os anticorpos para o domínio de ligação ao receptor do pico (RBD) podem ser a chave para a proteção da vacina, os cientistas estão montando RBDs de vários coronavírus em nanopartículas ou em nanocages.

Vacinas em série Uma abordagem de vacina de pancoronavírus forneceria uma série de proteínas de pico diferentes, cada uma em sua configuração de trímero natural em uma partícula transportadora.

Os vacinadores de vírus inteiros há muito tempo usam vírus inativados ou enfraquecidos. A combinação de vários coronavírus de um ou mais gêneros pode estimular uma proteção imunológica mais ampla.

Assuntos familiares Os coronavírus são agrupados em quatro gêneros. Eles infectam muitas espécies, embora a maioria tenha sido encontrada em morcegos. Dos sete conhecidos por infectar pessoas, quatro causam resfriados leves e três podem ser letais.

Uma vacina ideal para o pancoronavírus nos protegeria de todos os seus quatro gêneros - alfa, beta, gama e delta - mas a maioria dos pesquisadores tem objetivos mais modestos. “Quanto mais você avança, mais difícil fica” para uma vacina, diz o imunologista Dennis Burton, da Scripps Research, que frequentemente colabora com Ward.

Os coronavírus gama e delta, encontrados principalmente em pássaros e porcos, não são conhecidos por infectar humanos, então os desenvolvedores de vacinas têm prestado pouca atenção a eles. Há mais interesse em coronavírus alfa porque dois causam resfriados em humanos. Mas são os betas que atraem mais esforço, e em particular os sarbecovírus, um subconjunto que inclui SARS-CoV-2 e SARS-CoV, mas não o MERS mais geneticamente distinto e seus parentes. Os sarbecovírus são os alvos de Ward e Burton está otimista. “Já sabemos que você pode obter anticorpos muito bons que funcionam contra SARS-CoV e -2,” diz ele.

Ralph Baric, da Universidade da Carolina do Norte, Chapel Hill, que estudou coronavírus por 35 anos, vê esse subgrupo como a maior ameaça. “O fato de o SARS-CoV-2 estar aqui não significa que isso proporcionará qualquer tipo de proteção séria contra a saída de outro sarbecovírus dos reservatórios zoonóticos”, diz ele. E se um “SARS-CoV-3” saltasse em uma pessoa infectada com o vírus pandêmico atual e criasse algo mais letal ao trocar regiões genéticas - e os coronavírus freqüentemente se recombinam - isso é a produção de um filme de terror de Hollywood.

Ward e outros neste campo nascente estão seguindo o exemplo de sucesso de vacinas, para doenças que vão da poliomielite ao papilomavírus humano, que dependem da combinação de componentes de várias formas de um patógeno - até 23 formas de uma molécula de açúcar em uma injeção contra a doença pneumocócica, por exemplo - para aumentar a amplitude da proteção. Embora Ward ainda esteja nos estágios iniciais do processo de design, tentando identificar os alvos virais conservados que ele deseja que uma vacina atinja, a bióloga estrutural Pamela Bjorkman, do Instituto de Tecnologia da Califórnia, está alguns passos adiante. Sua equipe avaliou recentemente as vacinas candidatas contra pancoronavírus em camundongos.

Bjorkman e colegas de trabalho escolheram uma porção do pico de uma série de beta coronavírus: SARS-CoV e SARS-CoV-2, um vírus isolado de um pangolim e cinco vírus de morcego. Eles usaram o domínio de ligação ao receptor de cada vírus (RBD), a região do pico que inicia uma infecção por acoplamento à enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), uma proteína em células humanas. O RBD é o alvo aparente para a maioria dos anticorpos que impedem o SARS-CoV-2.

As comparações dos genes de RNA que codificam as pontas mostraram que a seção superior do RBD variou muito, mas a parte inferior foi conservada entre os diferentes vírus. Assim, os pesquisadores criaram oito multímeros - pequenas proteínas - a partir das sequências de RNA conservadas. Em seguida, eles fixaram combinações deles na superfície de uma nanopartícula construída a partir de uma proteína bacteriana para criar várias vacinas em “mosaico”. Em teoria, um mosaico produziria anticorpos que protegem contra os vírus conhecidos - e como as sequências são conservadas, a vacina pode proteger contra parentes distantes desses vírus também.

No ano passado, Bjorkman e seus colegas injetaram em ratos algumas de suas vacinas de mosaico. Eles relatam na edição de 12 de fevereiro de Ciência que em pratos de laboratório, os anticorpos colhidos dos camundongos neutralizaram poderosamente a infectividade de uma ampla gama de sarbecovírus, incluindo aqueles não usados ​​para fazer a vacina.

Graham, que trabalhou com vacinas contra o pancoronavírus mesmo antes da pandemia, argumenta que todo o trímero do pico pode estimular uma proteção imunológica melhor ou mais ampla do que apenas os RBDs. Sua equipe pegou trímeros de pico do SARS-CoV-2 e dois beta coronavírus que causam resfriados humanos e os colocou em nanocages maleáveis, feitos de duas proteínas diferentes desenvolvidas pelo biólogo computacional Neil King, da Universidade de Washington (UW), em Seattle. O grupo NIAID também está usando um segundo andaime: nanopartículas criadas a partir da ferritina, uma proteína do sangue que normalmente sequestra e libera ferro.

Em uma terceira estratégia, Graham prevê dar às pessoas uma série de vacinas, cada uma contendo trímeros de um membro diferente do gênero beta, para criar uma ampla defesa contra os vírus. “É o que fazemos agora para a gripe, basicamente, só que está ocorrendo ao longo da vida, em vez de mais deliberadamente em um curto período de tempo”, diz ele. (A vacina contra a gripe contém proteínas de superfície de três ou quatro cepas desse vírus e, à medida que sofre mutação, os produtores de vacinas mudam os ingredientes anualmente.)

Ao distribuir proteínas de pico em nanopartículas, os desenvolvedores de vacinas pretendem seguir o estilo dos restaurantes de luxo, onde a apresentação é tão importante quanto a comida no prato. O objetivo é atender aos gostos das células B, as células do sistema imunológico que produzem anticorpos. As células identificam os estrangeiros usando proteínas em forma de Y chamadas imunoglobulinas em suas superfícies. (Quando secretadas, as mesmas proteínas são anticorpos.) As células B respondem mais fortemente quando cada braço se liga a um epítopo diferente. King diz que os nanocages são ideais para apresentar epítopos dessa maneira. “Podemos controlar o espaçamento e a geometria [das peças virais] de uma forma muito mais precisa do que qualquer pessoa poderia antes”, diz ele.

A ligação cruzada de células B resultante prepara legiões de células para cuspir o que os pesquisadores apelidaram de "superanticorpos" por sua potência notavelmente alta. Esses superanticorpos aumentam a amplitude de proteção de uma vacina porque, mesmo quando não são uma combinação perfeita para uma cepa, ainda retêm alguma atividade neutralizante.

O biólogo estrutural Andrew Ward estuda os cantos e fendas de uma proteína de pico de coronavírus em busca de características comuns a picos em outros membros da família do vírus.

O grupo de Baric está explorando uma maneira diferente de apresentar diversos antígenos. Em vez de organizá-los em suportes, a equipe usa a codificação do mRNA para uma proteína quimérica que se mistura e combina diferentes partes do espinho de humanos distantes e primos sarbecovírus de morcego. “O Spike é realmente de plástico, por isso é um tipo de design modular”, diz Baric. “Você pode mover as peças dos componentes sem nenhum problema.” Four of these mRNA spike chimeras solidly protected mice from a variety of challenges with human and bat sarbecoviruses, Baric and colleagues reported in a bioRxiv preprint posted on 12 March.

Along with calculated strategies, luck can also aid the quest for a pancoronavirus vaccine. Barton Haynes and his team at Duke University, working with Baric’s group, recently designed a vaccine that contains a SARS-CoV-2 RBD in a ferritin nanoparticle. Intended as a booster dose for mRNA COVID-19 vaccines, it turned out to be far more versatile. In monkeys, it worked as intended against SARS-CoV-2. But much to the researchers’ surprise, antibodies taken from the vaccinated monkeys also neutralized SARS-CoV and two related bat coronaviruses in lab studies.

A clue to this surprisingly broad protection came when the team isolated an antibody from a person who had recovered from SARS many years ago. It, too, could neutralize a wide range of sarbecoviruses—and it turned out to bind tightly to the same RBD used in their COVID-19 vaccine booster. A structural analysis of the antibody bound to the RBD shows it latches onto the domain’s side, not the top region favored by most vaccine-induced neutralizing antibodies.

Because this antibody doesn’t interfere with ones that attach to the top, Haynes thinks a vaccine designed to trigger it and more common neutralizing antibodies could provide a one-two punch to multiple viruses. He expects clinical trials of this idea could begin within 6 months.

Some groups have turned their sights far from the RBD, in molecular terms. Spike has both a head, which includes the RBD, and a stem—known as S2—that varies little between coronaviruses. “The S2 subunit is by far the most conserved portion of coronavirus spike,” says Jason McLellan, a structural biologist at the University of Texas, Austin, who co-authored the failed grant proposal with Ward.

After spike lands on a human cellular receptor, a human enzyme slices off the head, or S1, to expose the stem. That then, yes, spikes the cell and initiates the fusion that allows the virus to unload its genetic cargo. Immune responses against S2 can derail that key process, even though the stem isn’t always visible enough normally to initiate them.

A few years ago, McLellan developed a vaccine from the S2 of the MERS virus that protects mice from the virus as effectively as vaccines that feature the full spike. The antibodies produced by the vaccine also bind to, but do not neutralize, SARS-CoV, SARS-CoV-2, and a human cold beta coronavirus. McLellan’s lab is now conducting cryo-EM of antibody-stem conjugates, using S2 from SARS-CoV-2, to develop a vaccine for beta coronaviruses. “Our initial immunogens target all of S2, but we might want to refine that and target smaller portions,” McLellan says.

Like most developers of a pancoronavirus vaccine, McClellan is trying to rally antibody-producing B cells. A few groups, however, hope to also rouse the immune system’s other great army: T cells, which protect the body by destroying infected cells. On 18 May 2020 in Natureza, Vir Biotechnology working with UW structural biologist David Veesler described an antibody, isolated from someone who had SARS in 2003, that neutralized infectivity of both SARS-CoV and SARS-CoV-2—but with help from T cells.

Chances are, in the next 10 to 50 years, we may have another outbreak like SARS-CoV-2.

Andrew Ward, Scripps Research

Although the antibody binds to the RBDs of spike of each virus, it does not block them from attaching to ACE2, cryo-EM showed. The groups instead found it may bind to the surface of immune warriors that educate T cells to destroy already infected cells. This “vaccinal effect” was first described more than 15 years ago in cancer research when scientists found that certain monoclonal antibodies can trigger killer T cells to eliminate tumors.

T cells are also central to the vaccine quest of Bette Korber, a computational biologist at Los Alamos National Laboratory. She designs algorithms to scour the genome sequences of beta coronaviruses, looking for regions of viral proteins that can trigger T cell responses, and that vary little among the different coronaviruses. Those conserved T cell epitopes, Korber says, might make a good vaccine.

She hopes to initially combine this T cell approach with a B cell strategy that would protect against all SARS-CoV-2 variants. It draws on an analysis of close to 1 million sequences of the virus now in databases to understand the “evolutionary space” of the pathogen—what changes could help it evade antibody responses and what mutations it cannot afford.

“You need to show the immune system what it needs to recognize to have breadth,” says Korber, who has applied similar techniques to designing vaccines for HIV, flu, and Ebola. Her collaborators plan to convert the sequences she selects into mRNA vaccines.

Finally, there’s an old-school approach to a pancoronavirus vaccine, one that should call into battle both B and T cells. NIAID’s veteran flu researchers Matthew Memoli and Jeffery Taubenberger want to combine inactivated versions of representative coronaviruses from the four known lineages in the beta genus. Vaccines based on the entire virus help the immune system take “multiple shots at the target,” Memoli explains, rather than focusing all the responses on spike or bits of it.

“Some antigens give you antibodies, some antigens may give you more T cell responses, some antigens may do both. Some antigens may be better at inducing mucosal immunity than systemic immunity,” he says. “The reality is that the best vaccine is going to deliver antigens that induce all of these responses.”

How can developers of pancoronavirus vaccines prove their shots protect against a hypothetical SARS-CoV-3? Baric highlights one hurdle: “You have to have a good panel of challenge viruses to actually begin to test these vaccines” in the lab. The U.S. government considers SARS-CoV, MERS, and many coronaviruses to be “select agents,” subjecting labs that handle them to greater restrictions. Baric notes that his lab is one of the few that has the biosecurity needed to grow and experiment with those coronaviruses.

Another regulation could ease the path. Created by the U.S. Food and Drug Administration in the wake of 9/11, when there was increased worry about engineered viruses or other biothreats, the “animal rule” says a therapy or vaccine can receive approval without an efficacy trial if the study cannot ethically or practically be done in humans. A pancoronavirus vaccine might establish its bona fides under that rule if it works in mice or monkey challenge studies against a variety of known coronaviruses, appears safe in humans, and is capable of triggering broadly neutralizing antibodies or other relevant immune responses in people.

If a pancoronavirus vaccine gets authorized, would countries create stockpiles to quickly extinguish an outbreak of a new virus? Or would they instead plan to rapidly start to produce the vaccine from its blueprint once that fresh threat is seen? Those are issues CEPI’s initiative will explore, but there’s a third, simpler option many in the field propose: using it in the current pandemic, as the ultimate booster shot to prevent potentially waning immunity and protect against the menacing new variants of SARS-CoV-2 that keep emerging.

Efforts have already begun to develop second generation COVID-19 vaccines that could protect against those variants. But Haynes says this is a game of “whack-a-mole” that has no end in sight. “You’re just waiting on the next variant to come up.” He and others instead propose that a pancoronavirus vaccine could do double duty. If it can handle other members of the coronavirus family tree, it should have no problem dealing with variations of SARS-CoV-2, which are minor in comparison.

“Over time, it may be that the boosting will be with a vaccine that is more broadly protective,” says Luciana Borio, who led a White House unit on medical and biodefense preparedness and now works for a venture capital firm, In-Q-Tel, whose portfolio includes biotech companies.

That might help end the current pandemic and forestall the next one. “A broadly protective vaccine has the goal of preventing a pandemic from happening,” Memoli says. “The issue we have is right now is if a completely new virus appears, we have nothing.”


Anderson Explains Role of Nanoparticles in Vaccines

If and when effective vaccines for Covid-19 are developed, some will surely rely on a nanoparticle delivery system whose origins lie in decades of painstaking groundwork.

Offering a tour of that effort on July 15 was Dr. Dan Anderson of MIT, who gave the ninth lecture in NIH’s Covid-19 scientific interest group lecture series.

The poster child for the talk was the mRNA vaccine that had just been reported on in the New England Journal of Medicine the Moderna candidate, whose promising early results were described, relies on nanoparticle delivery.

“One of the heroes of this story is the nanoparticle,” said Anderson, professor of chemical engineering and of health sciences and technology at the MIT Koch Institute for Integrative Cancer Research.

“Encapsulating RNA in a package that can travel through the bloodstream and reach target cells is quite a challenge,” he explained. “Endocytosis is how it gets into the cell. Then it has to escape the endosome and release its payload. Decades of work have gone into this. It isn’t easy.”

Years of experiments on animal models have shown that injected nanoparticles usually end up in the organs that filter blood—liver, spleen, bone marrow and kidney.

But, as Anderson pointed out, “RNA or DNA is simply not a great drug. It does not cross cellular membranes. We need expression of these constructs to get function.”

An important precursor to nanoparticle vaccinology is basic research on small interfering RNA (siRNA), a breakthrough that won the 2006 Nobel prize. siRNAs can seek and destroy complementary strands of RNA. “In essence, we can turn off any gene we want,” Anderson said.

He described three key steps to turn nucleic acids into drugs: sequence selection, chemical modification and encapsulation.

“The first question with nanoparticles is, what do you build it out of?” Early biomaterials, such as the artificial heart, were made of material found in ladies’ girdles—polyether urethane. The tubing used for dialysis originated in sausage casing (cellulose acetate). The first vascular grafts came from the world of clothing—the synthetic fabric Dacron.

“Can we permanently turn genes off in vivo?” asked Anderson.

Since nothing off the shelf suggests a nanoparticle, scientists have engaged in what Anderson called the rational design of biomaterials. Biodegradable sutures, developed in the 1970s, are an example of this approach.

“How do we build the perfect material if we don’t know the design criteria?” he asked.

Anderson and his colleagues believe the best approach is to test lots of options, using four basic building blocks: a helper phospholipid, cholesterol, polyethylene glycol lipids and immune lipids.

“Every nano vaccine manufacturer is focused on figuring out the structure of ionizable lipids,” he said.

Anderson has 15 years of experience with DNA delivery systems that harken back to such early compounds as DOTMA, DOTAP, DOPE and DOGS.

“The key question is, how do we increase the diversity of these compounds?” ele disse. “It’s a chemistry problem. The goal is a cationic lipid.”

One early success in developing RNA therapeutics was use of siRNA to silence the TTR gene, which, when misfolded, causes transthyretin-mediated amyloidosis, a serious liver disease.

The treatment was effective in primates, which Anderson said “surprised us. It was not as hard as we thought to make lipids that could do this.”

The first siRNA lipid nanoparticle was approved for human use in August 2018, in a drug called patisiran.

“This was proof to the field that these particles…actually can be translated and approved as medicine,” Anderson noted. “This inspired us…These types of particles could have broader use.”

They decided to take advantage of endogenous lipid-trafficking pathways in the body. These pathways feature chylomicrons, which is where the fats in the last Snickers bar you ate ended up.

While liver is a relatively easy target for nanoparticles, other targets include endothelium and perhaps even immune cells, including peripheral blood leukocytes. That would enable nanotherapy for some infectious diseases, Anderson said.

Moderating the Q&A session was Dr. Kaitlyn Sadtler, chief of the section on immunoengineering at NIBIB. Prior to her arrival at NIH, she was a postdoctoral fellow at MIT with Anderson.

His team has been able to silence 5 genes in the lung na Vivo using nanoparticles, and he cited a report of 20 genes being knocked down by a single particle.

At the moment, all cells within the liver in animal models can be targeted, as can the endothelium of many organs, including kidney, liver, spleen, heart, skeletal muscle and lung. Also amenable to nanotherapy are leukocyte populations including monocytes, macrophages and dendritic cells, along with a variety of tumors, and even some T and B cells in primates.

Anderson said his MIT colleague, Nobel laureate Dr. Phillip Sharp, has labeled the new technology “modular pharmacology.”

The Moderna vaccine described in the recent NEJM article uses mRNA to activate, not silence, a gene, as with siRNA. “It’s even more challenging than siRNA,” said Anderson. “It’s much bigger.”

It is not enough, he warned, to create an mRNA that encodes an antigen to SARS-CoV-2. “You also need to activate the immune system and have the antigen present for the correct amount of time in order to get the appropriate response.”

In a mouse study, mRNA led to large amounts of circulating protein produced in the liver, as modeled with the kidney hormone EPO. DARPA scientists have been investigating mRNA therapies that can produce antibodies against infectious agents used on the battlefield.

mRNA delivery is not limited to the liver, Anderson said. “Nanoformulations can be generated to express mRNA in different tissues.”

Nanoparticle mists could be inhaled, as with a nebulizer. “We can get very high expression in lung epithelium in animals,” he reported. One company is exploring this approach for patients with cystic fibrosis.

Anderson concluded with a discussion of genome editing using the CRISPR-Cas9 system, which permanently modifies DNA for some beneficial purpose.

“Can we permanently turn genes off na Vivo? ” he asked. Using chemically modified guide RNA to direct such editing, Anderson thinks better versions of the system can be developed, leveraging knowledge gained in studies of antisense molecules.

Scientists are currently trying to craft a nanoparticle that can permanently lower cholesterol one candidate resulted in a 35 percent reduction in mice.

“I invite the creative scientists at NIH to propose gene targets, to either partially or fully knock them out, in infectious diseases,” Anderson said.

Already, a single-particle Ebola vaccine has been made whose payload targets three strains of Ebola, Anderson noted. “It offered complete protection in mice from a lethal dose of the virus.”

He imagines second-generation vaccines delivered by nanoparticle that will target cancer and Covid-19, as more is learned about lipid formulations and the best pathways to target.


Ultimas atualizações

If Covid-19 was like the flu, you’d expect the outbreaks in different places to be mostly the same size. But Dr. Kucharski and his colleagues found a wide variation. The best way to explain this pattern, they found, was that 10 percent of infected people were responsible for 80 percent of new infections. Which meant that most people passed on the virus to few, if any, others.

Dr. Kucharski and his colleagues published their study in April as a preprint, a report that has not been reviewed by other scientists and published in a scientific journal. Other epidemiologists have calculated the dispersion parameter with other methods, ending up with similar estimates.

In Georgia, for example, Dr. Nelson and her colleagues analyzed over 9,500 Covid-19 cases from March to May. They created a model for the spread of the virus through five counties and estimated how many people each person infected.

In a preprint published last week, the researchers found many superspreading events. Just 2 percent of people were responsible for 20 percent of transmissions.

Now researchers are trying to figure out why so few people spread the virus to so many. They’re trying to answer three questions: Who are the superspreaders? When does superspreading take place? And where?

As for the first question, doctors have observed that viruses can multiply to bigger numbers inside some people than others. It’s possible that some people become virus chimneys, blasting out clouds of pathogens with each breath.

Some people also have more opportunity to get sick, and to then make other people sick. A bus driver or a nursing home worker may sit at a hub in the social network, while most people are less likely to come into contact with others — especially in a lockdown.

Dr. Nelson suspects the biological differences between people are less significant. “I think the circumstances are a lot more important,” she said. Dr. Lloyd-Smith agreed. “I think it’s more centered on the events.”

A lot of transmission seems to happen in a narrow window of time starting a couple days after infection, even before symptoms emerge. If people aren’t around a lot of people during that window, they can’t pass it along.

And certain places seem to lend themselves to superspreading. A busy bar, for example, is full of people talking loudly. Any one of them could spew out viruses without ever coughing. And without good ventilation, the viruses can linger in the air for hours.

A study from Japan this month found clusters of coronavirus cases in health care facilities, nursing homes, day care centers, restaurants, bars, workplaces, and musical events such as live concerts and karaoke parties.

This pattern of superspreading could explain the puzzling lag in Italy between the arrival of the virus and the rise of the epidemic. And geneticists have found a similar lag in other countries: The first viruses to crop up in a given region don’t give rise to the epidemics that come weeks later.

Many countries and states have fought outbreaks with lockdowns, which have managed to draw down Covid-19’s reproductive number. But as governments move toward reopening, they shouldn’t get complacent and forget the virus’s potential for superspreading.

“You can really go from thinking you’ve got things under control to having an out-of-control outbreak in a matter of a week,” Dr. Lloyd-Smith said.

Singapore’s health authorities earned praise early on for holding down the epidemic by carefully tracing cases of Covid-19. But they didn’t appreciate that huge dormitories where migrant workers lived were prime spots for superspreading events. Now they are wrestling with a resurgence of the virus.

On the other hand, knowing that Covid-19 is a superspreading pandemic could be a good thing. “It bodes well for control,” Dr. Nelson said.

Since most transmission happens only in a small number of similar situations, it may be possible to come up with smart strategies to stop them from happening. It may be possible to avoid crippling, across-the-board lockdowns by targeting the superspreading events.

“By curbing the activities in quite a small proportion of our life, we could actually reduce most of the risk,” said Dr. Kucharski.


How the novel coronavirus is mutating, and if you should be concerned

Representational Image | Commons

Bengaluru/New Delhi: As the coronavirus outbreak continues to spread across the world, the cyberspace has been abuzz with claims that the Covid-19 strain in India is a less virulent mutation than the one travelling abroad. BJP leader and Rajya Sabha MP Subramanian Swamy and gastroenterologist D. Nageshwar Reddy are among those who have made such claims.

While Swamy quoted an “American friend” in a tweet last week to say the Covid-19 “strain in India” can be “defeated more effectively by our body’s natural defense mechanism than the strains abroad”, Reddy in an interview floated similar claims without quoting any research.

My US based friend,a scientist Ramesh Swamy informs me that a US researcher has found: “the #COVID19 strain in India is a less virulent mutation. Uniquely it is able to be targetted and defeated more effectively by our body’s natural defensive mechanism than the strains abroad.”

&mdash Subramanian Swamy (@Swamy39) March 24, 2020

Some users responded to Swamy’s tweet posting a link to a study that they claimed supported his notion. But this study, which is yet to be peer reviewed, has faults of its own, including use of limited data.

A number of experts in the field have termed such assertions baseless. Dr Gagandeep Kang, executive director at the Translational Health Science & Technology Institute in Faridabad, called Reddy’s comments “appalling & misleading”.

This is appalling & misleading (unless I missed something). The 2 *shared* Indian sequences are from 2 Wuhan returnees end-Jan. They are near identical to sequenced strains from Wuhan. Nothing special here, move on. Trust the right scientists. @PriyankaPulla @ShekharGupta https://t.co/M4cFaz8g9n

&mdash G Kang (@GKangInd) March 30, 2020

As such claims circulate online, ThePrint highlights the science of virus mutation and whether you should be worried.

Is there an Indian strain?

The overarching problem is the use of the term ‘Indian SARS-CoV-2 strain’ that is in itself misleading.

A ’strain’ is a sub-type of a virus, characterised by different cell surface proteins, eliciting a different immune response from other strains. A mutation, however, is very minor genetic errors in genome sequences made during replication that doesn’t fundamentally change the nature or behaviour of the virus.

So far, only two isolates from India have been genetically sequenced. Both are from coronavirus patients in Kerala who had arrived from China’s Wuhan in late January. The strains are nearly identical to the ones sequenced in Wuhan and cannot be identified as a separate “Indian strain”.

Anu Raghunathan, a scientist at the Council of Scientific and Industrial Research’s (CSIR) National Chemical Laboratory in Pune, told ThePrint that the researchers of the aforementioned study used computational biology to analyse the genomic data from different strains around the world.

The initial attempt of the team from the International Centre for Genetic Engineering and Biology, New Delhi, at analysing the virus strain is not sufficient to conclude that all Indian strains would have only “one unique mutation”, said Raghunathan.

The mutations themselves are composed of changes in base pairs.

The novel corona virus’s genome is made up of 30,000 base pairs, while a human genome contains over 3 billion. The small numbers make it easy for scientists to track changes and new lineages as they evolve.

To understand what these mutations mean for India, the country will have to sequence a much larger set of the viral isolates from the patients here.

Rakesh K. Mishra, director of CSIR’s Centre for Cellular and Molecular Biology in Hyderabad, told ThePrint that his institute has the capacity to run the genome sequencing of the isolates from at least 500 people within a couple of weeks. This can help scientists decide the correct course of action for treating the disease.

For example, if a virus mutates too fast, vaccines being developed now will potentially become useless, and pharmaceuticals will have to constantly keep up with the mutations by developing new vaccines all the time, a financially unviable prospect.

How viruses mutate

Regularly switching up the genetic code is an essential part of how a virus evolves. Some viruses, such as the coronaviruses that cause flu, change their genetic code extremely rapidly. This is the main reason why it’s so difficult to find a vaccine for coronaviruses. They evolve quickly, making vaccines defunct.

The flu vaccine, now available and recommended especially for older people, needs to be taken annually for this reason. By the time the next season comes along, the vaccine is no longer effective on the circulating form of the virus.

Coronaviruses are ribonucleic acid (RNA) viruses, containing just RNA strands (single or double) as its genetic material. They have about 26,000 to 32,000 bases or RNA “letters” in their length.

RNA viruses mutate continuously. Such a mutation is what made SARS-CoV-2’s jump from animals to humans possible.

The virus multiplies inside living organism’s cells by creating copies for the RNA. However, the process it uses to make these copies is not perfect, and often introduces tiny errors in the sequence of ‘letters’ — much like a game of Chinese whispers.

The errors that do not help the survival of the virus eventually get eliminated, while other mutations get embedded. It is these mistakes that help scientists track how the virus travelled around different geographic locations.

For example, by genetically sequencing over 2,000 isolates of samples from different countries, scientists tracked how the novel coronavirus spread to different countries, and how the virus evolved and geographically mutated in different areas.

The word ‘mutations’ often conjures images of humans with superpowers — thanks to Hollywood movies — but it doesn’t mean the virus acquires superpowers. The genetic changes are normal in the evolution of the virus. In some cases, the changes are extremely rapid because the replication is not rigorous or thorough.

The only problem with mutations is the problem of development of vaccines, which would require constant upgrade.

The coronavirus mutation

The novel coronavirus, unlike its cousins, mutates slowly . It seems to have a proofreading mechanism in place that reduces the error rate and slows down the speed of mutation. But the mutations are completely random.

“One mutation that supports the virus replication and transmission from human to human or any other host sustains whereas the virus that cannot infect many eventually dies out,” explained Shweta Chelluboina, clinical virologist at the Interactive Research School for Health Affairs in Pune.

“ These are random events and such a phenomenon has caused the outbreak in the first place. The new coronavirus had mutated successfully enough that it jumped from animal to human, allowing it to infect many with still no containment in sight ,” said Chelluboina.

There were reports earlier about how the novel coronavirus has mutated into two strains so far — the original S-type which originated in Wuhan, and the subsequent L-type that evolved from the S-type and is more prevalent in countries like the US. Scientists at the Peking University’s School of Life Sciences and the Institut Pasteur of Shanghai announced these findings.

The L-type is the more “aggressive” one, and spreads rapidly but is no more or less virulent than the S-type. The researchers urged everyone to take preventive measures because the mutation indicates that more could be coming.

But these aren’t really two ‘strains’ as such. A strain is a genetic variant characterised by different forms of surface proteins. But the L-type and the S-type are not quite different enough to call them strains just yet. They are just mutations, referred to as types, according to the study.

To explain the lower population of S-type, the authors of the study suggested that human-adopted measures of curbing contact contained the S-type to the Wuhan region, and allowed the L-type to spread elsewhere uncontained. While the S-type emerged around the time the virus jumped from animals to humans, the L-type emerged soon after that within humans, the team suggested.

Experts think there is also a definite sampling bias for the L-type, which was just sampled more, and uniformly, resulting in higher representation. The mutations were discovered in a preliminary study, as cautioned by the authors as well, and was performed on a limited population of 103 samples.

A recent paper claims that #SARSCoV2 split into L and S strains with L leading to more severe #COVID19. This is most likely a statistical artifact due to intense early sampling of the "L" group in Wuhan, resulting in higher apparent CFR in this group. [1/3]

&mdash Richard Neher (@richardneher) March 4, 2020

The study is not peer-reviewed yet, and as most Covid-related studies are under the open community, is a pre-print for now. It was uploaded on 4 March.

“These findings strongly support an urgent need for further immediate, comprehensive studies that combine genomic data, epidemiological data, and chart records of the clinical symptoms of patients with coronavirus disease 2019 (Covid-19),” said the study.

The science is evolving rapidly, as more and more genome data is collected from around the world.

Newer research data gathered from genetic sequences uploaded to open source website NextStrain.org indicate that anywhere from eight to 18 different sequences of the coronavirus are making their way around the globe, according to researchers who have genetically sequenced over 1,400 isolates from around the world. These are extremely tiny differences within the viruses in their nucleotide sequences, and none of the sequenced groups seem to be growing any more or less lethal than others.

Most importantly, none of them are new ‘strains’ despite their coverage as such in the media and subsequent clarifications by Nextstrain, who have the data for 2,243 SARS-CoV-2 genomes, of which 1,150 have minor mutations.

This article by @USATODAY misleadingly states that there are "8 strains of coronavirus" circulating. Because of this our @nextstrain inbox is today full of questions like "if you get one strain of Covid-19 and recover, do you have immunity to the other seven?". 1/13 pic.twitter.com/y9OW8Mdnsd

&mdash Trevor Bedford (@trvrb) March 30, 2020

On Nextstrain, nearly every virus reveals a slightly different genome. But there are very few mutations and none are strong or vital enough to affect the way the virus spreads, attacks, or lives. The sequences are all named by location where they were first sequenced.

“It is very common that during an outbreak, especially during a global pandemic, the genome sequence of earlier isolates from one particular geographical location will differ from that of the later isolates collected elsewhere,” said Sreejith Rajasekharan, virologist and post doc at the International Center for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) in Trieste, Italy, over an email.

“This is what is observed in the current pandemic as well. The first sequence collected from positive patients in Rome, Italy was from a Chinese tourist. This and the one collected after, from an Italian citizen returning from China resemble those that were isolated in China,” said Rajasekharan.

“However, the ones isolated later in Lombardia and Friuli Venezia Giulia regions (in Italy) match the European clad and not the one from China.”

The mutations in the virus are like moving targets, which can’t be hit because they keep changing their genetic sequence.

“Genome sequencing on a large scale can tell us whether viral isolates are different in different countries from what we saw from China. So this will help us decide whether the treatments being contemplated in those places will be applicable for our strains or not,” Rakesh Mishra said.

It will also help decide if the different strains vary so much that developing vaccines may not be viable, Mishra said.

“Some behaviours are unique in different strains like how we know that aged people are at high risk but we saw in India young people have also died,” said Chelluboina. “Some variations in the virus cause the virus to behave in a certain way.”

The sequencing will provide a fundamental understanding of how to address the problem — without it, the treatments are based on what is known of other viruses — which may or may not work for the novel coronavirus, and also likely take up a long time.

“That is why it is important to understand the sequence of the virus in local infections to know which countries have a similar virus, so that we can attempt to better predict the outcome,” added Chelluboina.

However, Rajasekharan added, “The general public needs not be concerned in this regard as the genome of SARS-CoV-2 is quite stable, and therefore the rate of mutation is low.”

The novel coronavirus will continue to mutate and pose a challenge to researchers developing a vaccine. N onetheless, the idea of viruses mutating is not something that needs to worry people in terms of their health when it comes to Covid-19.

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