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Como a membrana celular é protetora?

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Geralmente nos livros de biologia está escrito que a membrana celular é seletivamente permeável e que tem uma função protetora, como aqui

Diz que a membrana celular protege a célula de seu entorno. No entanto, a permeabilidade seletiva é apenas para as substâncias hidrofílicas e não para qualquer antígeno estranho que pode ser perigoso para uma célula. Então, como isso conta como proteção? Também para as substâncias hidrofílicas, estão presentes proteínas carreadoras, prontas para levar as substâncias iônicas para dentro da célula.

Portanto, minha única pergunta aqui é como a membrana celular é protetora?


Você está certo ao dizer que a membrana não pára tudo. Seu principal objetivo é separar o interior da célula do exterior para que você possa acumular recursos nela. Seus íons de potássio, proteínas, açúcares, RNA (e DNA, atrás de outra membrana) precisam ficar dentro da célula porque não podem se dissolver através dela. De fato, existem canais e transportadores de algumas substâncias hidrofílicas, como você disse, mas eles geralmente são muito específicos sobre quais produtos químicos eles transportarão. *

A membrana é realmente muito delicada, mas é reforçada por um citoesqueleto, e as proteínas são incorporadas a ela para transmitir força para recursos fora da membrana (como desmossomos e hemidesmossomos conectando-se a outras células ou matriz extracelular) de modo que a própria membrana nunca seja colocada sob tensão. Pense nisso como um saco plástico fino que pode reter água porque você o colocou dentro de um recipiente muito mais resistente - embora o recipiente mais resistente não seja à prova d'água.

Muitos produtos químicos prejudiciais não seriam prejudiciais se não pudessem entrar em suas células, então você não deve se surpreender se eles costumam ser hidrofóbicos e se dissolvem livremente através da membrana. Algumas células têm outros mecanismos de defesa (bombas para tentar expelir as toxinas ou enzimas para tentar quebrá-las), mas em última análise, qualquer toxina verdadeira é definida como aquela para a qual nada funciona bem o suficiente.

Muitos patógenos desenvolveram métodos de atravessar a membrana celular. Os bacteriófagos quebram um buraco na membrana com um aparelho especial de injeção, enquanto muitos vírus humanos fundem uma seção da membrana celular que carregam consigo com a membrana da célula da vítima, usando proteínas que desenvolveram as características hidrofóbicas corretas. É difícil se defender contra essas coisas porque nossas membranas celulares precisam ser capazes de se fundir para fins como a liberação de vesículas de neurotransmissores. O mesmo "nenhum patógeno verdadeiro ..." o argumento se aplica - ficamos doentes apenas com os patógenos que podem nos infectar. Se não tivéssemos essas proteções, seríamos ainda mais vulneráveis ​​do que somos.

  • Exceções, perforinas e granzimas, comprovam a regra: destinam-se a matar a célula afetada.

Membrana celular

Não é nenhum segredo que todos os seres vivos em nosso planeta são feitos de células, esses incontáveis ​​& # 8220átomos & # 8221 de matéria orgânica. As células, por sua vez, são circundadas por uma membrana protetora especial, que desempenha um papel muito importante na vida da célula. As funções da membrana celular não se limitam apenas à proteção da célula, mas constituem o mecanismo mais complexo envolvido na reprodução, nutrição e regeneração da célula.


A biologia celular do hepatócito: uma máquina de tráfico de membrana

O fígado realiza inúmeras funções vitais, incluindo a desintoxicação do sangue antes de acessar o cérebro, ao mesmo tempo que secreta e internaliza dezenas de proteínas e lipídios para manter a química sanguínea apropriada. Além disso, o fígado também sintetiza e secreta bile para permitir a digestão dos alimentos. Esses diversos atributos são executados pelos hepatócitos, as células parenquimatosas do fígado. Como previsto, essas células possuem uma maquinaria de tráfico de membrana extremamente bem desenvolvida e complexa, que é dedicada a mover cargas específicas para seus locais celulares corretos. É importante ressaltar que enquanto a maioria das células epiteliais secretam proteínas nascentes direcionalmente em direção a um único lúmen, o hepatócito secreta proteínas e bile concomitantemente em seus domínios basolateral e apical, respectivamente. Nisso Além da célula Em uma revisão, detalharemos essas características centrais do hepatócito e destacaremos como os processos de transporte de membrana desempenham um papel fundamental na função hepática saudável e como são afetados pela doença.


Estrutura e função da membrana celular

A estrutura e as funções da membrana celular abordadas neste artigo devem fornecer informações básicas associadas a essa organela celular. Leia para saber mais.

A estrutura da membrana celular e as funções abordadas neste artigo devem fornecer informações básicas associadas a essa organela celular. Leia para saber mais.

A membrana celular é uma cobertura protetora que atua como uma barreira entre o ambiente interno e externo de uma célula (em animais). Nas células vegetais, a membrana encapsula o protoplasma. Essa organela também é conhecida como membrana plasmática. Imagens obtidas por meio de micrografia eletrônica revelam a estrutura em bicamada das membranas celulares. A característica dessa organela é que ela permite a passagem apenas de certas substâncias. A maior parte das pesquisas realizadas com o objetivo de estudar a estrutura da membrana celular faz uso de hemácias (hemácias), pois a ausência de membranas e núcleos internos nas hemácias faz com que o processo de isolamento seja realizado com bastante facilidade.

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As informações relativas à função da membrana celular e sua estrutura são apresentadas nos parágrafos a seguir. Esta descrição sobre a estrutura e funções da membrana celular deve ajudar a compreender melhor o funcionamento.

Estrutura

A membrana celular é composta por duas camadas compostas por fosfolipídios. A bicamada é formada pelo arranjo de fosfolipídios de forma que as regiões de suas cabeças (que são hidrofílicas) fiquem tanto com o ambiente externo quanto com o citosólico interno. As caudas (hidrofóbicas) desses fosfolipídios ficam voltadas uma para a outra. As forças subjacentes à formação dessa bicamada são eletrostática, van der Waals, interações não covalentes e ligações de hidrogênio. Este arranjo peculiar de camadas hidrofílicas e hidrofóbicas não permite que ácidos nucléicos, aminoácidos, proteínas, carboidratos e íons passem pela bicamada. A seguir estão as várias partes da membrana celular.

  • Proteínas Integrais de Membrana:
    São estruturas presentes no interior, no exterior e também em toda a membrana celular. A fluorescência e a microscopia eletrônica podem ser usadas na visualização dessas proteínas. Essas proteínas estão presentes em toda a superfície da membrana celular. Exemplos dessas estruturas incluem as caderinas, integrinas, poços revestidos de clatrina, desmossomos, caveoles, etc.
  • Proteínas de membrana periférica:
    Essas proteínas são fixadas / ligadas à superfície da membrana por meio de ligações de hidrogênio e interações eletrostáticas. As ligações de hidrogênio dessas proteínas periféricas são formadas por cabeças fosfolipídicas hidrofílicas que formam a bicamada.
  • Esqueleto da membrana celular:
    A superfície da membrana celular do lado do citoplasma é revestida pelo citoesqueleto. A estrutura ou citoesqueleto prova ser útil nos processos de organelas como os cílios. O citoesqueleto também ajuda a ancorar as proteínas da membrana à membrana celular.
  • Composição da membrana celular:
    Proteínas e lipídios são componentes importantes que formam a membrana celular. Diferentes mecanismos desempenham a função de incorporação e remoção de materiais para dentro e para fora da membrana. O processo de fusão da membrana celular com as vesículas intracelulares resulta na excreção do conteúdo presente nas vesículas.

Função

Demarcar os limites de uma célula é a função primária da membrana plasmática. O conteúdo de uma célula é sustentado por esta membrana. Além de sustentar a matéria presente nas células, a função de manter contato com outras células é desempenhada pela membrana celular. As membranas das células vegetais gozam de proteção extra na forma de paredes celulares, no entanto, em animais, a membrana celular é a única cobertura / encapsulamento. As proteínas que compõem (ou ficam embutidas) na membrana realizam a difusão dos elementos de forma seletiva.

A membrana plasmática é uma parte importante da célula, pois a protege e também auxilia na manutenção de uma forma adequada. A estrutura da membrana celular e funções apresentadas no artigo devem ajudar a saber mais sobre esta organela.

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Notas rápidas sobre a membrana celular

A membrana celular consiste essencialmente em lipídios e proteínas. O carboidrato está presente na forma de glicoproteínas e glicolipídios. As membranas contêm três classes diferentes de proteínas - proteínas estruturais, enzimas e proteínas carri & shyer, das quais as proteínas estruturais formam a espinha dorsal da membrana celular e são extrema & timidamente lipofílicas.

As proteínas da membrana plasmática se enquadram em duas categorias, proteínas intrínsecas ou integrais e proteínas extrínsecas ou periféricas. As primeiras estão firmemente associadas à membrana, enquanto as últimas têm uma associação mais fraca e são ligadas por interação eletrostática. Os lipídios na membrana consistem principalmente em fosfolipídios além de glicolipídios e esteróis.

Os lipídios polares contêm cabeças hidrofílicas e caudas hidrofóbicas, ligadas por uma porção de glicerol.

Nota # 2. Estrutura da membrana celular:

Vários modelos foram propostos para explicar as características físicas e biológicas das membranas celulares.

(a) Modelo Sanduíche Trilaminar (Danielli-Davson):

De acordo com este modelo, a camada lipídica bimolecular consiste em duas camadas de moléculas com as regiões polares no lado externo. Acredita-se que as proteínas globulares estejam associadas aos grupos polares do lipídio (Fig. 2.35). As proteínas são de dois tipos - proteínas arranjadas tangencialmente em contato com o lipídio e proteínas globulares na superfície externa.

Os lipídios na membrana consistem principalmente de fosfolipídios, com seus grupos apolares próximos uns dos outros e seus grupos polares direcionados para fora. A camada lipídica, em muitos casos, consiste em um fosfolipídeo lecitina alternando com uma molécula de esteróide colesterol. A molécula de lecitina consiste em duas cadeias lipídicas de glicerol e uma cabeça polar contendo fosfato e colina.

(b) Unidade de membrana (Robertson):

A estrutura básica da membrana unitária foi considerada geral para uma grande variedade de células vegetais e animais. Membranas de organelas celulares como mitocôndria, lisossomos, plastídios, complexo de Golgi, o retículo endoplasmático e o envelope nuclear e shylope foram pensados ​​para ter a estrutura de membrana unitária, indicando sua universalidade celular.

A membrana unitária é considerada trilaminar, com uma camada lipídica bimolecular entre duas camadas de pró e shyteína (Fig. 2.36).

Sob o microscópio eletrônico e o shyscope, após a fixação do ósmio, a membrana celular aparece como duas bandas osmiofílicas densas separadas e estriadas por uma zona clara. Cada banda densa é composta de proteína (20A) e os grupos polares dos lipídios (SA) e, portanto, tem 25A de espessura (Fig. 2.37). A zona clara tem 25A de espessura e consiste na camada lipídica bimolecular sem os grupos polares.

Assim, a membrana unitária é 75A, com uma camada lipídica de 35A entre duas camadas de proteína, cada uma com 20 Am de espessura.

(c) Modelo Fluido-Mosaico (Singer e Nicolson):

A membrana é considerada uma estrutura quase-fluida na qual os lipídios e as proteínas integrais são arranjadas em mosaico (Fig. 2.38). A fluidez da membrana é o resultado da interação hidrofóbica entre lipídios e proteínas. Existe uma bicamada contínua de moléculas de fosfolipídios nas quais estão incorporadas proteínas globulares.

As proteínas globulares da membrana são consideradas de dois tipos diferentes, proteínas extrínsecas (periféricas) e proteínas intrínsecas (integrais). As proteínas periféricas são solúveis, facilmente dissociadas da membrana e estão inteiramente fora da bicamada lipídica.

As proteínas integrais são relativamente insolúveis e penetram em qualquer uma das superfícies da bicamada lipídica. As proteínas integrais são anfipáticas com cabeças polares hidrofílicas projetando-se da superfície da membrana, enquanto as regiões apolares estão embutidas no interior da membrana.

As proteínas integrais são capazes de difusão lateral na bicamada lipídica. A bicamada lipídica tem muitas propriedades dinâmicas de movimento - movimento interno rápido envolvendo flexão, difusão lateral dos lipídios, transferência de moléculas lipídicas de um lado da bicamada para o outro, rotação em torno de seus eixos. Devido ao rápido movimento das moléculas de lipídios e proteínas, a membrana é considerada altamente fluida.

Nota # 3. Função da membrana celular:

A membrana plasmática atua como uma barreira que, entretanto, permite o movimento de certas substâncias para dentro e para fora da célula. As membranas celulares são seletivamente permeáveis, em vez de semipermeáveis. O transporte de moléculas através da membrana pode ser ativo ou passivo.

Assim, a membrana regula a passagem de certas moléculas de nutrientes para a célula, a remoção de produtos residuais e a liberação de produtos secretores da célula.

Também protege várias organelas do citoplasma e dá forma à célula e, às vezes, dá origem a certas organelas celulares. A membrana celular também contém receptores que reconhecem moléculas de hormônios específicos que respondem a uma variedade de estímulos e os locais para o reconhecimento celular. A membrana plasmática da bactéria contém a cadeia de transporte de elétrons que desempenha um papel importante na respiraçao celular.

Nota # 4. Constituintes da membrana celular:

Os lipídios da membrana são moléculas anfipáticas contendo cadeias de ácidos graxos hidro e tifóbicos e um grupo de cabeça polar hidrofílica. Três classes principais de lipídios estão comumente presentes na membrana: Glicerofosfolipídios, Esfingolipídios e Esteróis.

Os glicerofosfolipídeos têm uma estrutura de glicerol que está ligada a duas cadeias de hidrocarbonetos de ácido graxo e um grupo de cabeça fosforilado. Estes incluem fosfatidato, fosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil glicerol, fosfatidil inositol, fosfatidil serina e di-fosfatidil glicerol.

Os esfingolipídios são baseados na esfingosina à qual uma única cadeia de ácido graxo e um grupo de cabeça fos e tiforilada (esfingomielina) ou resíduos de açúcar (glicoesfingolipídios) estão ligados. Os esteróis incluem colesterol, estigma-esterol e β-sitosterol.

As moléculas lipídicas desempenham um papel importante na manutenção das propriedades fluidas da membrana. Devido à ausência de ligações covalentes entre os lipídios na bicamada, a membrana apresenta fluidez. O movimento flip-flop das moléculas de lipídios ocorre muito raramente de uma monocamada de lipídios para outra monocamada da camada bimolecular de lipídios.

No entanto, eles prontamente trocam de lugar com seus vizinhos dentro de uma monocamada (

10 7 vezes por segundo), o que resulta em sua difusão lateral rápida. As moléculas lipídicas individuais giram muito rapidamente em torno de seus longos eixos e as cadeias de hidrocarbonetos são flexíveis, causando maior grau de flexão próximo ao centro da bicamada (Fig. 2.39).

As ligações duplas em cadeias de hidrocarbonetos insaturados tendem a aumentar a fluidez da bicamada fosfolipídica, tornando mais difícil compactar as cadeias. Acredita-se que os esteróis aumentem a flexibilidade e a estabilidade mecânica da bicamada.

As moléculas de esterol se orientam na bicamada de modo que seus grupos hidroxila permaneçam próximos aos grupos de cabeça polares dos fosfolipídeos, seus anéis de esteróides rígidos semelhantes a placas interagem com e imobilizam parcialmente as regiões das cadeias de hidrocarbonetos que estão mais próximas dos grupos de cabeça polares , deixando o resto da corrente flexível (Fig. 2.40).

O esterol inibe a transição de fase, evitando que a cadeia de hidrocarbonetos se junte. Os fosfolipídios de inositol são funcionalmente muito importantes, particularmente na sinalização celular. Os glicolipídeos ajudam no reconhecimento e na sincronização das células.

A quantidade e os tipos de proteínas nas membranas são altamente variáveis. De acordo com sua posição, as proteínas são intrínsecas (integrais) ou extrínsecas (periféricas). As proteínas intrínsecas estão fortemente associadas ao núcleo hidrofóbico da bicamada lipídica.

A maioria deles tem a região de cadeias polipeptídicas que atravessam a bicamada lipídica por interações não covalentes, enquanto algumas proteínas estão ligadas covalentemente e não atravessam a membrana. As proteínas integrais são distribuídas assimetricamente pela membrana.

Proteínas extrínsecas são fracamente ligadas à superfície da membrana plasmática e tímbrana por ligações iônicas e de hidrogênio não covalentes, nenhuma parte dela interage dentro do interior hidrofóbico da bicamada.

As proteínas estruturais de mem e shybrane são extremamente lipofílicas e formam o volume principal, isto é, a espinha dorsal da membrana plasmática e conferem resistência mecânica. As proteínas integrais são geralmente livres para se mover no plano da bicamada por movimento lateral e rotacional, mas são incapazes de virar de um lado para o outro da membrana (movimento transversal).

Proteínas de transporte (portadores de permeases) substâncias específicas de trans e shyport através da membrana plasmática e tímbrana, tanto se comportando como portadores móveis (proteínas carreadoras) ou canais de transporte (proteínas de canal) (Fig. 2.41 A). As proteínas do canal formam poros abertos através da membrana, permitindo a passagem livre de qualquer molécula de tamanho apropriado. As pró-titinas transportadoras ligam-se e transportam seletivamente pequenas moléculas específicas, como a glicose.

Uniport, Symport e Antiport:

As pro e tímidas transportadoras envolvidas na difusão facilitada são unipórteres (transportando soluto único), simportadores (o transporte de um soluto depende da transferência simultânea de um segundo soluto na mesma direção) e anti-porters (o transporte de um soluto depende da transferência simultânea de um segundo soluto , mas na direção oposta) (Fig. 2.41 B).

Fluxos de íons envolvendo transporte passivo são facilitados por canais de íons (cada um é uma única proteína chan & shynel). Algumas proteínas de membrana trans catalisam o transporte de ânions, como a bacteriorodopsina, que pode bombear prótons de maneira eficiente (transporte ativo acionado pela luz). As porinas permitem que solutos hidrofílicos selecionados passem pela bicamada lipídica.

Muitas proteínas da membrana atuam como catalisadores de enzimas. As enzimas da membrana plasmática são endoenzimas ou ectoenzimas e são de cerca de 30 tipos (Tabela 2.3). Algumas das proteínas de membrana podem atuar como receptores (por exemplo, glicoproteína), mol e tímulas reguladoras e também podem atuar como antígenos.

iii. Carboidratos de membrana:

Os carboidratos da membrana estão presentes como cadeias curtas não ramificadas ou ramificadas de oligossacarídeos, confinados principalmente para o lado externo da membrana plasmática, na forma de moléculas ligadas covalentemente com lipídeos para formar glicolipídeos ou com proteínas para formar glicoproteínas.

Em glico e tiproteínas, os resíduos de açúcar são ligados ao grupo hidroxila da serina ou treonina para formar oligossacarídeos ligados em O ou ao grupo amida da asparagina para formar oligo e shissacarídeos ligados em N.

Os açúcares comuns associados às proteínas são D-glicose, D-galactose, D-manose, D-xilose, L-fucose, L-arabinose, bem como derivados de açúcar como N-acetil-D-glucosamina, N-acetil-D -galactosamina, ácido N-acetil-murâmico. Nos glicolipídios, o carbo & shyhydrate está ligado às moléculas de glicerol do lipídio por meio de ligações glicosídicas.

Papel dos carboidratos:

Os carboidratos na superfície externa da membrana não apenas desempenham um papel protetor, mas também estão envolvidos no reconhecimento intercelular e na manutenção da assimetria da membrana.

Foi sugerido que, devido à sua presença na superfície externa, a membrana é carregada negativamente, então as proteínas carregadas positivamente podem permanecer ligadas à membrana plasmática por meio de interação eletrostática. Trabalhos recentes mostraram que as glicoproteínas têm a capacidade de se ligar aos hormônios. Os glicolipídeos ajudam no reconhecimento das células.


Ciência e Biologia: A Função de uma Membrana Celular

A função de uma membrana celular, também conhecida como membrana plasmática, é proteger as estruturas dentro da célula, dar forma à célula e apoiar sua estrutura.

Estruturas de Membranas Celulares

A membrana celular é composta por uma camada dupla de lipídios e proteínas. Existem três tipos diferentes de proteínas encontradas dentro de uma membrana celular: proteína estrutural, proteína de transporte e glicoproteína. Essas camadas de lipídios e proteínas permitem que a membrana celular desempenhe sua função principal, que é circundar a célula e protegê-la do ambiente externo. Uma membrana celular é seletivamente permeável, permitindo apenas que certas substâncias entrem e saiam da célula. Em alguns casos, a membrana celular também pode controlar a quantidade de uma determinada substância que pode passar por ela.

Função de uma membrana celular

A célula ou membrana plasmática deve proteger a célula de seu ambiente externo, ao mesmo tempo que dá estrutura à célula e regula os materiais que entram e saem da célula. Esse regulamento garante que substâncias nocivas não entrem na célula e que substâncias essenciais não saiam da célula. O oxigênio pode passar facilmente através da membrana celular, porque é necessário para a respiração celular, que é uma função primária de uma célula. Os subprodutos dessas funções, como o dióxido de carbono, podem sair da célula depois que ocorre a respiração celular. Ao contrário do oxigênio, água e dióxido de carbono, íons altamente carregados e macromoléculas maiores não podem passar diretamente através da membrana celular. Em vez disso, eles podem entrar na célula por meio de proteínas embutidas na membrana. Como a membrana celular é essencial para proteger a célula e sua estrutura, um buraco ou ruptura na membrana celular pode fazer com que a célula pare de funcionar adequadamente e, eventualmente, morra.

Outra função essencial de uma membrana celular é a comunicação ou sinalização celular. As proteínas receptoras da membrana celular se ligam a moléculas de outras áreas do corpo e se comunicam com elas para enviar um sinal para dentro da célula, instruindo-a a desempenhar uma determinada função. Os receptores da membrana celular podem ser controlados por vírus nocivos, como o vírus da imunodeficiência humana (HIV), causando uma infecção.

A função geral de uma membrana celular pode ser comparada à função da ponte levadiça e da parede externa de um castelo. Assim como uma ponte levadiça e uma parede protegem um castelo e garantem que apenas alguns indivíduos entrem e saiam do castelo, a membrana da célula oferece proteção à célula e regula quais substâncias podem entrar e sair da célula. A sinalização celular é semelhante ao uso de uma torre de observação na parede de um castelo para se comunicar com os castelos vizinhos.

Transporte Celular

O transporte celular, uma das principais funções da membrana celular, pode ocorrer de várias maneiras. O primeiro tipo de transporte celular é osmose passiva e difusão. É quando substâncias, como água e oxigênio, passam facilmente para a célula diretamente através da membrana celular. O próximo tipo de transporte celular é chamado de transporte transmembrana de proteínas, que ocorre quando pequenas moléculas orgânicas são transportadas para o interior da célula. A endocitose é o terceiro tipo de transporte celular. Esse tipo de transporte é semelhante à célula "comendo" outras substâncias e é caracterizado pela célula engolfando e, em seguida, absorvendo moléculas grandes ou mesmo outras células inteiras. O último tipo de transporte celular, a exocitose, ocorre quando uma célula remove ou secreta substâncias.


Como a membrana celular é protetora? - Biologia

Os limites são importantes. Boas cercas evitam que o gado se desvie das pastagens para as culturas arvenses e as sacolas de compras evitam que os mantimentos se espalhem por todo o estacionamento do supermercado. Entre o interior de uma cela e o ambiente externo há uma fronteira tão importante quanto uma boa cerca, mas muito mais versátil do que uma sacola de compras de plástico.

Dentro ou fora, a maior parte de uma célula e seus arredores consiste de água na qual são dissolvidos íons, moléculas, compostos e macromoléculas. O que torna o interior de uma célula diferente do exterior é a quantidade e a qualidade desses íons e moléculas. Se nada os separasse, as moléculas dentro da célula se difundiriam lentamente para o exterior e os íons externos acabariam por penetrar e preencher o interior - logo não haveria diferença entre uma célula e seus arredores e não haveria vida.

De uma forma muito real, portanto, o que mantém uma célula de ameba viva diferente da água de um lago é a fronteira entre ela e seu ambiente. Como uma sacola de compras, ela deve impedir que materiais vitais vazem e materiais indesejados entrem. Mas uma membrana celular ou membrana plasmática é mais do que uma sacola ou recipiente inerte. Apenas a separação não é suficiente, além de manter as zonas interna e externa separadas, a membrana plasmática também deve atuar como guarda de fronteira e inspetor alfandegário em um só lugar, regulando o fluxo de materiais necessários para dentro da célula e materiais indesejados para fora da célula . Sem barreira estática, a membrana celular é um regulador dinâmico de troca.

Sob o microscópio de luz, a membrana celular parece ser uma organela muito frágil, com menos de 0,1 micrômetro de espessura, mas nada mais pode ser distinguido quanto à sua estrutura ou composição. Mesmo usando microscópios eletrônicos modernos, a composição e composição de uma membrana é indescritível porque esses instrumentos mais poderosos fornecem apenas uma imagem estática de uma organela que é muito dinâmica e está em constante mudança. Em conjunto com os estudos moleculares, no entanto, está surgindo uma imagem de uma membrana celular típica.

O principal constituinte das membranas, a parte que forma o limite ou barreira, é uma molécula chamada fosfolipídeo, que tem a propriedade especial de ser hidrofóbica e hidrofílica ao mesmo tempo. Um fosfolipídio consiste em uma molécula de glicerol à qual estão ligadas duas moléculas de ácido graxo (a parte hidrofóbica) e um grupo fosfato modificado (a parte hidrofílica). Quando misturadas com água, essas moléculas se alinham em camadas duplas, os ácidos graxos hidrofóbicos apontando para dentro, longe da água, enquanto os grupos fosfato apontam para fora na água. Neste arranjo de bicamada lipídica, as moléculas estão em sua energia mais baixa e, portanto, mais estáveis.

É essa bicamada de moléculas de lipídios que forma a barreira entre o interior e o exterior de uma célula e impede o vazamento de substâncias hidrofílicas, como as moléculas de açúcar. Localizadas dentro, fora e através dessa bicamada, estão grandes moléculas de proteína que flutuam como icebergs no mar de lipídios. Essas moléculas de proteínas e complexos de proteínas são os agentes que conferem à membrana plasmática suas propriedades dinâmicas e regulatórias. Muitas das proteínas cravejadas na membrana são canais seletivos de um lado da barreira para o outro. Sob condições apropriadas, esses canais se abrem e permitem que moléculas ou íons selecionados passem de um lado para o outro. Em alguns casos, essa passagem é passiva (por difusão) e às vezes é ativa (uma bomba). Equipes desses canais regulados controlam e direcionam o fluxo da maioria dos materiais através da membrana celular.

Longe de ser uma barreira uniforme, a membrana celular é um mosaico de materiais (às vezes chamado de mosaico fluido) que é seletiva ou semipermeável a uma ampla variedade de substâncias. Estranhamente, a água parece passar à vontade de um lado para o outro da membrana, e as células precisam lutar constantemente contra essa difusão para se manterem vivas. Osmose é o nome dado ao fenômeno que ocorre quando uma barreira como uma membrana celular separa duas soluções. A água se difunde livremente através da membrana semipermiável, mas outras moléculas não. Conseqüentemente, há um movimento líquido de água do lado menos concentrado para o lado mais concentrado da barreira. Na água doce (baixa concentração), as amebas lutam constantemente contra o movimento da água em seu corpo celular, enquanto na água salgada (células de peixes) lutam constantemente contra a perda de água de suas células.

Endocitose e Exocitose são os nomes dados aos métodos de entrada e saída de materiais das células sem a necessidade de atravessar a membrana celular. Uma ameba, por exemplo, ao se deparar com uma grande partícula de alimento, simplesmente a envolve. Ao entrar em contato com o alimento, a membrana da célula se dobra para dentro, envolve a partícula alimentar e, eventualmente, se funde no lado oposto, formando uma bolsa ou vesícula dentro da célula que contém o alimento e uma pequena quantidade de água externa. A exocitose é exatamente o oposto. A membrana de uma vesícula interna se funde com a membrana plasmática externa e o conteúdo interno da vesícula é expelido para o exterior. A membrana da vesícula torna-se então parte da membrana plasmática.


Membrana celular

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Membrana celular, também chamado membrana de plasma, membrana fina que envolve todas as células vivas, delimitando a célula do ambiente ao seu redor. Envolvidos por esta membrana celular (também conhecida como membrana plasmática) estão os constituintes da célula, muitas vezes grandes, solúveis em água, moléculas altamente carregadas, como proteínas, ácidos nucléicos, carboidratos e substâncias envolvidas no metabolismo celular. Fora da célula, no ambiente à base de água ao redor, estão íons, ácidos e álcalis que são tóxicos para a célula, bem como nutrientes que a célula deve absorver para viver e crescer. A membrana celular, portanto, tem duas funções: primeiro, ser uma barreira que mantém os constituintes da célula dentro e substâncias indesejadas fora e, segundo, ser uma porta que permite o transporte de nutrientes essenciais para a célula e o movimento da célula de resíduos produtos.

As membranas celulares são compostas principalmente por lipídios e proteínas à base de ácidos graxos. Os lipídios da membrana são principalmente de dois tipos, fosfolipídios e esteróis (geralmente colesterol). Ambos os tipos compartilham a característica definidora dos lipídios - eles se dissolvem prontamente em solventes orgânicos - mas, além disso, ambos têm uma região que é atraída e solúvel em água. Esta propriedade "anfifílica" (tendo uma atração dupla, ou seja, contendo uma região solúvel em lipídios e uma região solúvel em água) é básica para o papel dos lipídios como blocos de construção das membranas celulares. As proteínas de membrana também são de dois tipos gerais. Um tipo, chamado de proteínas extrínsecas, é fracamente ligado por ligações iônicas ou pontes de cálcio à superfície fosforil eletricamente carregada da bicamada. Eles também podem se ligar ao segundo tipo de proteína, chamadas proteínas intrínsecas. As proteínas intrínsecas, como seu nome indica, estão firmemente embutidas na bicamada fosfolipídica. Em geral, as membranas ativamente envolvidas no metabolismo contêm uma proporção maior de proteínas.

A estrutura química da membrana celular torna-a notavelmente flexível, o limite ideal para células em rápido crescimento e divisão. No entanto, a membrana também é uma barreira formidável, permitindo que algumas substâncias dissolvidas, ou solutos, passem enquanto bloqueia outras. Moléculas solúveis em lipídios e algumas moléculas pequenas podem permear a membrana, mas a bicamada lipídica efetivamente repele as muitas moléculas grandes solúveis em água e íons eletricamente carregados que a célula deve importar ou exportar para viver. O transporte dessas substâncias vitais é realizado por certas classes de proteínas intrínsecas que formam uma variedade de sistemas de transporte: alguns são canais abertos, que permitem que os íons se difundam diretamente na célula, outros são "facilitadores", que ajudam os solutos a se difundir pela tela de lipídios ainda outros são “bombas”, que forçam os solutos através da membrana quando eles não estão concentrados o suficiente para se difundir espontaneamente. Partículas muito grandes para serem difundidas ou bombeadas são freqüentemente engolidas ou despejadas inteiras por uma abertura e fechamento da membrana.

Ao provocar movimentos transmembrana de moléculas grandes, a própria membrana celular sofre movimentos coordenados durante os quais parte do meio fluido fora da célula é internalizado (endocitose) ou parte do meio interno da célula é externalizado (exocitose). Esses movimentos envolvem uma fusão entre as superfícies das membranas, seguida pela re-formação das membranas intactas.


Respostas ao estresse celular: sobrevivência e morte celular

As células podem responder ao estresse de várias maneiras, desde a ativação das vias de sobrevivência até o início da morte celular que eventualmente elimina as células danificadas. Se as células desenvolvem uma resposta protetora ou destrutiva ao estresse depende em grande parte da natureza e da duração do estresse, bem como do tipo de célula. Além disso, muitas vezes há a interação entre essas respostas que, em última análise, determina o destino da célula estressada. O mecanismo pelo qual uma célula morre (ou seja, apoptose, necrose, piroptose ou morte celular autofágica) depende de vários fatores exógenos, bem como da capacidade da célula de lidar com o estresse ao qual está exposta. As implicações das respostas ao estresse celular para a fisiologia e doenças humanas são múltiplas e serão discutidas nesta revisão no contexto de alguns dos principais problemas de saúde mundial, como diabetes, doença de Parkinson, infarto do miocárdio e câncer.

1. Visão geral das respostas ao estresse celular

As células respondem ao estresse de várias maneiras, desde a ativação de vias que promovem a sobrevivência até a morte celular programada que elimina as células danificadas. A resposta inicial da célula a um estímulo estressante é voltada para ajudar a célula a se defender e se recuperar do insulto. No entanto, se o estímulo nocivo não for resolvido, as células ativam as vias de sinalização de morte. O fato de que a sobrevivência da célula depende criticamente da capacidade de montar uma resposta adequada aos estímulos de estresse ambiental ou intracelular pode explicar por que essa reação é altamente conservada na evolução. Por exemplo, mecanismos de defesa antioxidante contra lesão oxidativa e proteínas de estresse, como proteínas de choque térmico, ocorrem em organismos inferiores, bem como em mamíferos.

Existem muitos tipos diferentes de estresse e a resposta de uma célula para lidar com essas condições dependerá do tipo e do nível do insulto. Por exemplo, as respostas protetoras, como a resposta ao choque térmico ou a resposta da proteína desdobrada, medeiam um aumento na atividade da proteína chaperona que aumenta a capacidade de dobramento da proteína da célula, neutralizando assim o estresse e promovendo a sobrevivência celular. A capacidade adaptativa de uma célula, em última análise, determina seu destino.

Portanto, dependendo do nível e modo de estresse, diferentes mecanismos de defesa e estratégias de sobrevivência são montados, porém, se não tiverem sucesso, os programas de morte celular são ativados para eliminar essas células danificadas do organismo. O mecanismo pelo qual uma célula morre, isto é, apoptose, necrose, piroptose ou morte celular autofágica, geralmente depende de sua capacidade de lidar com as condições às quais está exposta. Nesta revisão, discutimos inicialmente as diferentes formas de morte celular que podem ser ativadas por respostas adaptativas porque a ativação das vias de sinalização de morte é a resposta final a todos os tipos de estresse insolúvel persistente. Na Seção 3, discutiremos os muitos tipos de estresse que uma célula pode enfrentar e as diferentes respostas que são ativadas para sobreviver a condições adversas. Finalmente, discutiremos o envolvimento ou contribuição das respostas ao estresse celular para os estados de doença.

2. Morte celular induzida por estresse

A morte celular tem muitas formas e contornos. A pesquisa de morte celular abrange não apenas o estudo de formas programadas de morte celular (tanto apoptose quanto morte autofágica de células), necrose e outros modos de morte celular, mas também o papel que esses fenômenos desempenham em processos fisiológicos e patológicos, incluindo desenvolvimento, envelhecimento e doença.

O campo da morte celular tem atraído muita atenção nas últimas duas décadas, principalmente por sua relevância para o desenvolvimento, doenças degenerativas e câncer. No entanto, o campo da pesquisa sobre morte celular não é de forma alguma novo [1]. Os conceitos de morte celular e terminologia associada têm evoluído desde o século XIX. O termo morte celular programada refere-se a formas controladas ou reguladas de morte associadas a uma série de mudanças bioquímicas e morfológicas [2–4]. A constatação de que algumas formas de morte celular eram biologicamente controladas ou programadas levou à exploração desses processos e causou profundo impacto em vários campos da biologia e da medicina [5–7].

Hoje em dia, a morte celular programada é sinônimo de apoptose, porém, pela definição original também se refere à morte celular autofágica [8]. O termo apoptose foi usado pela primeira vez para descrever uma morfologia particular de morte celular [9] comum à grande maioria das mortes celulares fisiológicas. Esta morfologia inclui encolhimento e bolha de células, arredondamento e fragmentação de núcleos com condensação e marginação da cromatina, encolhimento e fagocitose de fragmentos de células sem acompanhamento de respostas inflamatórias (na maioria dos casos) [9-11]. A morfologia das células em apoptose parecia diferente e distinta da morfologia associada à necrose [9, 10]. Necrose, um termo comumente usado por patologistas, refere-se a todas as mortes associadas à perda de controle do equilíbrio iônico, absorção de água, inchaço e lise celular [12, 13]. Essa lise libera muitos constituintes intracelulares, atraindo células do sistema imunológico e provocando uma resposta inflamatória.

2.1. Apoptose

Durante a década de 1980, a apoptose tornou-se o foco das atenções, principalmente devido à relativa facilidade com que podia ser distinguida morfologicamente de outros tipos de morte celular. Em poucos anos, a apoptose e o delineamento das vias bioquímicas e moleculares subjacentes dominaram as pesquisas sobre morte celular. As descobertas da família de proteínas Bcl-2 [14-16], receptores de morte [17], caspases [18], citocromo mitocondrial c liberação [19] e um papel para o retículo endoplasmático [20] na apoptose foram apenas alguns marcos importantes na história do campo. Hoje, as alterações morfológicas e bioquímicas associadas à apoptose são amplamente explicadas pela ativação de caspases, e a apoptose tornou-se geralmente aceita como morte celular programada dependente de caspase [21].

De todas as formas de morte celular, a apoptose é a mais bem caracterizada e sua natureza altamente regulada a torna um alvo atraente para intervenção terapêutica. A apoptose é altamente conservada ao longo da evolução [22, 23] e desempenha um papel fisiológico importante no desenvolvimento embrionário e no envelhecimento [22, 24]. Vários tipos de estímulos de estresse celular foram mostrados para desencadear a apoptose, incluindo agentes quimioterápicos, irradiação, estresse oxidativo e estresse ER. As caspases, uma família de cisteína proteases, atuam como moléculas efetoras de morte comuns em várias formas de apoptose [25]. As caspases são sintetizadas como pró-enzimas inativas, que após a ativação clivam vários substratos no citoplasma ou núcleo. Isso leva a muitas das características morfológicas da morte celular por apoptose, por exemplo, fragmentação do DNA polinucleossômico, perda da forma geral da célula e encolhimento nuclear [22, 25-27].

Durante a apoptose, as caspases são ativadas por diferentes mecanismos. A estimulação de receptores de morte da superfamília de receptores de fator de necrose tumoral (TNF), como CD95 (APO-1 / Fas) ou receptores de ligantes indutores de apoptose relacionados a TNF (TRAIL) por seus respectivos ligantes ou anticorpos agonísticos resulta na agregação do receptor e recrutamento do molécula adaptadora domínio de morte associado a Fas (FADD) e procaspase-8 para formar o complexo de sinalização indutor de morte (DISC) [26]. Após o recrutamento, a caspase-8 torna-se ativada e inicia a apoptose por clivagem direta das caspases efetoras a jusante [26]. A via mitocondrial para a ativação da caspase é iniciada pela liberação do espaço intermembranar mitocondrial de fatores apoptogênicos, como o citocromo c, fator indutor de apoptose (AIF), segundo ativador derivado da mitocôndria da caspase (Smac) / proteína de ligação IAP direta com baixo pI (DIABLO) ou Omi / proteína A2 de exigência de alta temperatura (HtrA2) [28]. A liberação do citocromo c no citosol resulta na ativação da caspase-3 através da formação do citocromo c/ Apaf-1 / complexo de apoptossoma contendo caspase-9 [29]. Smac / DIABLO ou Omi / HtrA2 promove a ativação da caspase por meio da neutralização dos efeitos inibitórios das Proteínas Inibidoras de Apoptose (IAPs) [30]. A ativação das caspases deve ser rigidamente controlada por causa dos potenciais efeitos prejudiciais à sobrevivência das células, caso sejam ativadas de maneira inadequada. Por exemplo, a resistência à apoptose pode ser causada por função aberrante ou expressão de IAPs [30]. Os IAPs apresentam um grupo de inibidores endógenos de caspases com oito membros em células humanas, ou seja, XIAP, cIAP1, cIAP2, survivina, livina (ML-IAP), NAIP, Bruce (apollon) e ILP-2 [30]. Todas as proteínas IAP abrigam um ou mais domínios de repetição IAP de baculovírus (BIR) que medeiam sua interação inibitória com caspases [30]. Entre as proteínas da família IAP, o XIAP é o inibidor mais potente de caspases e bloqueia a apoptose ao se ligar às caspases-3 e -7 ativas e interferir na ativação da caspase-9 [30].

Além disso, a proporção de proteínas da família Bcl-2 antiapoptótica versus pró-apoptótica regula a sensibilidade à apoptose. As proteínas Bcl-2 compreendem ambos os membros da família anti-apoptótica, por exemplo, Bcl-2, Bcl-Xeue Mcl-1, e moléculas pró-apoptóticas, como Bax, Bak e moléculas de domínio BH3 apenas [31]. De acordo com o modelo de ativação direta da ativação da proteína Bcl-2, proteínas apenas BH3 que funcionam como ativadores diretos (como Bim e a forma clivada de Bid (tBid)), ligam-se diretamente a Bax e Bak para estimular sua ativação [32] . Nesse modelo, as proteínas apenas BH3 que agem como sensibilizadores, como Bad, promovem a apoptose por meio da ligação às proteínas Bcl-2 pró-sobreviventes [32]. Em contraste, o modelo de ativação indireta propõe que as proteínas apenas BH3 ativem Bax e Bak de uma maneira indireta, ligando-se às múltiplas proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas que inibem Bax e Bak, que por sua vez leva à liberação de Bax e Bak [33, 34]. Além disso, a sensibilidade à apoptose pode ser controlada por IAPs, por meio da regulação de cascatas de sinalização adicionais, por exemplo, o NF-

B, JNK, TNFR e a via da ubiquitina / proteassoma [30, 35]. Os mecanismos anti-apoptóticos que regulam a morte celular também têm sido implicados em conferir resistência aos medicamentos às células tumorais.

2.2. Morte celular autofágica

A autofagia (alimentação própria) é um processo de várias etapas caracterizado pelo sequestro vesicular e degradação de proteínas e organelas citoplasmáticas de longa vida, por exemplo, mitocôndrias [36]. A vesícula de membrana dupla resultante é denominada autofagossomo [36]. A descoberta de relacionados com autofagia (atg) genes, primeiro em leveduras e posteriormente em humanos, aumentaram muito a compreensão molecular dos mecanismos que estão envolvidos no controle da autofagia [36]. O produto da proteína do gene supressor de tumor Beclin 1 é o homólogo de mamífero de Atg6 e forma um complexo multiproteico juntamente com Vps34, uma fosfatidilinositol 3-quinase de classe III, UVRAG (gene supressor de tumor associado à resistência à radiação UV) e uma quinase miristilada ( Vps15 ou p150 em humanos) [36, 37]. Este complexo é necessário para o início da formação do autofagossomo. Uma vez que este complexo se forma, o Vps34 torna-se ativado e catalisa a geração de fosfatidilinositol-3-fosfato, que é necessário para a nucleação da vesícula.

Existem dois sistemas principais de conjugação de proteínas que são necessários para a formação do autofagossomo, ou seja, a conjugação Atg12-Atg5 e os sistemas de conjugação Atg8-fosfatidiletanolamina [38]. Mecanisticamente, ambos os sistemas de conjugação funcionam de uma maneira que está intimamente relacionada à conjugação de ubiquitina a proteínas, com enzimas auxiliares de conjugação correspondentes que se assemelham às enzimas E1 e E2 na conjugação de ubiquitina [38]. Na via de conjugação Atg12-Atg5, Atg12 é covalentemente conjugado a Atg5 com a ajuda da enzima semelhante a E1 Atg7 e a enzima semelhante a E2 Atg10 [36]. Na outra via de conjugação, a fosfatidiletanolamina (PE) é conjugada a LC3, um dos mamíferos homólogos de Atg8 [36]. Este processo envolve a ação sequencial da protease Atg4, da enzima semelhante a E1 Atg7 e da enzima semelhante a E2 Atg3. Subsequentemente, a conjugação lipídica resulta na conversão da forma solúvel de LC3, ou seja, LC3-I, na forma autofágica associada à vesícula que é denominada LC3-II [39]. Assim, LC3 é solúvel em condições não estressadas e sofre associação com membranas periféricas de autofagossomos durante a indução da autofagia. Por meio da fusão com os lisossomos, o conteúdo dos autofagossomos é degradado pela ação de enzimas dependentes de ácido [36].

A autofagia é tipicamente observada em células que são expostas a uma variedade de estresses metabólicos e terapêuticos, incluindo privação do fator de crescimento, inibição da sinalização do receptor tirosina quinase / Akt / alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), escassez de nutrientes, isquemia / reperfusão, inibição de degradação proteassomal, o acúmulo de cálcio intracelular e estresse do retículo endoplasmático (ER) [40-43]. As espécies reativas de oxigênio (ROS) podem fornecer uma ligação comum entre os sinais de estresse celular e o início da autofagia, já que foi relatado que o acúmulo de ROS resulta na inativação da protease de cisteína ATG4, que por sua vez causa o acúmulo do precursor ATG8-fosfoetanolamina que é necessário para o início da formação do autofagossomo [44]. A relação funcional entre autofagia e morte celular é complexa no sentido de que, na maioria dos contextos celulares, a autofagia funciona como uma adaptação ao estresse que evita a morte celular, ao passo que, em algumas circunstâncias, constitui uma via alternativa para a morte celular. Essa complexa inter-relação entre autofagia e morte celular implica que essas respostas estão de alguma forma ligadas no nível molecular. No entanto, os principais eventos moleculares que eventualmente determinam se a autofagia é protetora ou destrutiva ainda são mal compreendidos.

Embora ainda seja controverso se a autofagia é protetora ou tóxica para as células, evidências acumuladas sugerem que ela tem papéis benéficos no coração em condições fisiológicas e patológicas [45, 46]. Foi demonstrado que a autofagia medeia a renovação de proteínas intracelulares e organelas no coração e protege contra o estresse hemodinâmico [45]. Consistente com isso, a rapamicina, que induz autofagia pela inibição de mTOR, pode proteger o miocárdio contra lesão de isquemia / reperfusão [47]. Em contraste, estudos recentes também demonstraram que a regulação negativa dos fatores de transcrição, ativando o fator de transcrição 5 ou 7 (ATF5 ou ATF7), usando siRNA preveniu a morte celular induzida por estresse [48, 49], sugerindo que o nível ou momento da autofagia pode ser crítico para decidir o destino das células. A morte celular autofágica foi principalmente demonstrada durante o desenvolvimento. No entanto, durante os últimos anos, evidências acumuladas sugerem que a inibição da apoptose induz a morte celular que está associada ou dependente da autofagia [48–50]. Há evidências de interferência entre apoptose e autofagia em nível molecular, particularmente no que diz respeito à família Bcl-2. Além de seu papel na inibição da apoptose, o Bcl-2 também demonstrou inibir a autofagia [51, 52] e a morte celular autofágica [53]. Este efeito é mediado pela capacidade do Bcl-2 de interagir com Beclin 1, uma proteína chave na formação do autofagossomo [52]. Na verdade, Beclin 1 demonstrou ser uma nova proteína apenas BH3 e interagir com uma série de membros da família Bcl-2 anti-apoptóticos, incluindo Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w e Mcl-1 [54 –57].

2.3. Necrose

A necrose foi considerada um modo acidental de morte celular por muitos anos, o que implica que dentro de um organismo multicelular é um processo desregulado. No entanto, existem agora evidências crescentes de que a execução da morte celular necrótica também é regulada por um conjunto de vias de sinalização [58-60]. Por exemplo, receptores de domínio de morte, por exemplo, TNFR1, e receptores semelhantes a Toll foram relatados como desencadeadores de necrose, em particular na presença de inibidores de caspase [58]. Além disso, a morte celular necrótica foi relatada em resposta a estímulos de estresse celular, incluindo isquemia ou excitotoxicidade do glutamato em neurônios ou células cancerosas expostas a agentes alquilantes que danificam o DNA [61-63]. Morfologicamente, a necrose é caracterizada por ganho de volume celular, inchaço das organelas e ruptura da membrana plasmática, resultando na perda do conteúdo intracelular. Foram descritas várias cascatas de transdução de sinal que estão envolvidas na propagação da morte celular necrótica. Há evidências crescentes de que a serina / treonina quinase RIP1 é um dos principais mediadores da morte celular necrótica, pelo menos no caso de receptores de morte ou receptores Toll-like [64, 65]. Estudos em células de leucemia deficientes em RIP1 revelaram que RIP1 é necessário para a necrose induzida por receptor de morte [66, 67]. Além disso, a RIP1 foi descrita como necessária para a morte celular de macrófagos induzida por lipopolissacarídeos [68]. Em linha com um papel central de RIP1 na morte celular necrótica, inibidores de pequenas moléculas de RIP1 quinase foram relatados para proteger contra lesão cerebral isquêmica em um modelo in vivo de necrose [69-71]. Além do RIP1, há evidências muito recentes de que o RIP3 também é crítico para a morte celular necrótica [72-74]. Para este fim, RIP3 foi identificado em uma tela de interferência de RNA como essencial para a necrose em resposta ao TNF

estimulação e durante a infecção do vírus [72, 73]. RIP3 interage com RIP1 e regula a fosforilação de RIP1 e a geração de ROS [72-74].

Além disso, ROS e cálcio constituem mediadores importantes que estão envolvidos na propagação do sinal necrótico em várias formas de necrose, por exemplo, após estimulação com TNF ou exposição a DNA de fita dupla [75, 76]. ROS podem ser gerados intracelularmente por mitocôndrias e glicólise [75, 77]. Enquanto o ER é o principal estoque de cálcio intracelular, o cálcio mitocondrial foi descrito como estimulando a fosforilação oxidativa, promovendo assim a geração de ROS [78]. Tanto as ROS quanto o cálcio podem causar danos às organelas e macromoléculas, o que contribui para a perda da integridade celular. Além disso, a ativação da calpaína mediada por cálcio pode levar à clivagem e inativação das caspases [79], enquanto as ROS podem ter como alvo o sítio ativo das caspases e torná-las inativas [80]. Muitos estímulos que levam à necrose podem inibir a maquinaria apoptótica.

3. Respostas ao estresse celular

Durante a homeostase do tecido, há um equilíbrio entre a taxa líquida de crescimento e a taxa líquida de morte celular [22]. Após a exposição ao estresse celular, essa homeostase fisiológica está em perigo. Dependendo do tipo de estresse celular e sua gravidade, a resposta da célula pode ser múltipla. Em essência, se o estímulo de estresse não ultrapassar um certo limite, a célula pode lidar com ele montando uma resposta celular protetora apropriada, que garante a sobrevivência da célula. Por outro lado, a falha em ativar ou manter uma resposta protetora, por exemplo, se o agente estressante for muito forte, resulta na ativação de cascatas de sinalização de estresse que eventualmente alimentam as vias de morte celular [81, 82].

3.1. A resposta ao choque térmico

Uma das principais atividades de pró-sobrevivência das células, a resposta ao choque térmico, foi originalmente descrita como a resposta bioquímica das células ao estresse térmico moderado (ou seja, elevações na temperatura de

C acima do normal) [83, 84]. Desde então, foi reconhecido que muitos estímulos podem ativar essa resposta, incluindo estresse oxidativo e metais pesados. Uma das principais consequências celulares desses estresses é o dano às proteínas, levando à agregação de proteínas não dobradas. Para neutralizar isso, as células aumentam a expressão de proteínas chaperonas que ajudam no redobramento de proteínas mal dobradas e aliviam a agregação de proteínas. Isso confere uma proteção transitória, levando a um estado conhecido como termotolerância, por meio do qual as células se tornam mais resistentes a vários insultos tóxicos, incluindo elevações de temperatura letais, estresse oxidativo, vários medicamentos anticâncer e retirada do fator trófico [85-88].

Durante o início da resposta ao choque térmico, a transcrição e tradução geral da proteína é interrompida, presumivelmente para aliviar a carga de proteínas mal dobradas na célula. No entanto, os fatores de transcrição que aumentam a expressão de um subconjunto específico de genes protetores são seletivamente ativados sob essas condições, estes são os fatores de choque térmico (HSFs) [89]. As células de vertebrados têm três HSFs diferentes: HSF1 é essencial para a resposta ao choque térmico e também é necessário para processos de desenvolvimento, HSF2 e HSF4 são importantes para diferenciação e desenvolvimento, enquanto HSF3 é encontrado apenas em células aviárias e é provavelmente redundante com HSF1 [90, 91]. Células derivadas de camundongos sem HSF1 são sensíveis ao estresse e são incapazes de desenvolver termotolerância ou induzir genes responsivos ao calor após choque térmico [92-94], o que confirmou que o HSF1 em particular é responsável pela resposta ao choque térmico. Trabalhos mais recentes mostraram que o HSF2 pode modular a expressão mediada pelo HSF1 de genes responsivos ao calor [95], sugerindo que o HSF2 também participa da regulação transcricional da resposta ao choque térmico.

O HSF1 inativo é mantido em uma forma monomérica no citoplasma por meio da interação com Hsp90 e cochaperonas [96, 97] (Figura 1). Quando a célula é exposta a condições estressantes, há acúmulo de proteínas não dobradas que competem com o HSF1 pela ligação do Hsp90. Assim, o HSF1 é liberado do complexo estimulando sua transição de um monômero para um homotrímero que pode translocar para o núcleo e se ligar ao DNA (Figura 1). HSFs se ligam a sequências upstream (elementos de choque térmico) nos promotores dos genes alvo, levando à expressão de proteínas de choque térmico (Hsps).


A indução de proteínas de choque térmico inibe a apoptose e promove a sobrevivência celular. A exposição das células a temperaturas elevadas, estresse oxidativo e metais pesados ​​causa acúmulo de proteínas não dobradas, que por meio da ativação de HSF1 leva à indução de Hsp27 e Hsp70. Essas Hsps inibem a apoptose e promovem a sobrevivência.

Hsps são um conjunto de proteínas conservadas evolutivamente que são agrupadas em subfamílias com pesos moleculares de aproximadamente 110, 90, 70, 60, 40 e 15-30 kDa [85, 98]. Alguns deles, por exemplo, Hsp90, são expressos constitutivamente e atuam intracelularmente como chaperones moleculares, evitando o dobramento prematuro de polipeptídeos nascentes [99]. Outros, particularmente Hsp27 e Hsp70, são geralmente expressos em níveis basais baixos e aumentam em resposta a estressores ambientais e fisiológicos e, como tal, são denominados Hsps induzíveis e fazem parte da resposta ao choque térmico [85]. Hsp27 pertence a uma subfamília de proteínas do estresse, as pequenas Hsps, que são detectáveis ​​em praticamente todos os organismos. Hsp27 também é regulado por fosforilação e associação / dissociação dinâmica em multímeros que variam de dímeros a grandes oligômeros [100]. Hsp70 é o membro induzível da família de Hsps de 70 kDa. Foi demonstrado que tanto a Hsp27 quanto a Hsp70 protegem as células contra a indução da morte celular por uma variedade de estresses e por diferentes modos de morte celular, incluindo apoptose [86, 101] e necrose [102-104]. Eles alcançam esses efeitos diretamente, por meio da inibição das vias de morte celular, e indiretamente, por meio de atividades gerais de pró-sobrevivência. Por exemplo, em sua capacidade de chaperones moleculares, Hsps induzíveis ligam-se e auxiliam no redobramento de proteínas não dobradas, evitando assim a agregação de proteínas [105]. Hsp27 pode interagir com a actina e, portanto, é importante para manter a integridade do citoesqueleto, que pode desempenhar um papel na promoção da sobrevivência [106].

Além desses mecanismos indiretos, a Hsp27 e a Hsp70 podem inibir diretamente a apoptose modulando as vias intrínseca e extrínseca da apoptose e interferindo na ativação da caspase em vários níveis diferentes [107-109]. Foi relatado que Hsp27 e Hsp70 bloqueiam diretamente a liberação de fatores pró-apoptóticos, incluindo citocromo c, da mitocôndria [110-112]. No citosol, esses Hsps podem bloquear a formação de apoptossomos e ativação de caspases a jusante por meio de sua capacidade de se ligar ao citocromo c e procaspase-3 (no caso de Hsp27) [107, 108] e procaspase -3, -7 e Apaf-1 (no caso de Hsp70) [101, 113-115]. A Hsp70 também pode interagir e inibir o fator indutor de apoptose (AIF), inibindo assim as alterações nucleares apoptóticas [116, 117]. Hsps também pode modular a via do receptor de morte. Hsp27 é relatado para inibir DAXX, uma proteína adaptadora que liga o receptor de morte Fas e o sensor de estresse ER IRE1 a ASK-1 e a jusante da sinalização pró-apoptótica JNK [118]. Hsp70 também inibe a atividade JNK [119-121], embora isso não seja observado em todos os sistemas [101]. Hsp27 e 70 também podem interagir com outras proteínas que regulam a sobrevivência celular. Por exemplo, Hsp27 pode interagir com a pró-sobrevivência Ser / Thr quinase Akt, que é sugerida como importante para a atividade de Akt sustentada [122-124]. Hsp70 pode existir em complexo com cochaperonas, incluindo DnaJ / Hsp40 e BAG-1 que afetam sua capacidade de modular a apoptose [125, 126].No geral, Hsps pode ser ativado ou induzido por uma série de estresses e atuam para proteger a célula, influenciando uma variedade de processos celulares que determinam o destino celular. Hsps são, em geral, moléculas pró-sobrevivência e antiapoptóticas.

3.2. A resposta da proteína não dobrada (UPR)

Proteínas secretoras e de membrana sofrem processamento pós-tradução, incluindo glicosilação, formação de ligação dissulfeto, dobramento correto e oligomerização, no RE. A fim de produzir e secretar proteínas maduras com eficácia, os mecanismos celulares para monitorar o ambiente ER são essenciais. A exposição de células a condições como fome de glicose, inibição da glicosilação de proteínas, distúrbio da homeostase de Ca 2+ e privação de oxigênio causa o acúmulo de proteínas desdobradas no ER (estresse ER) e resulta na ativação de um conjunto bem orquestrado de vias durante um fenômeno conhecido como resposta de proteína desdobrada (UPR) [127, 128] (Figura 2). O UPR é geralmente transmitido por meio da ativação de proteínas residentes no ER, mais notavelmente a proteína-1 que requer inositol (IRE1), a proteína quinase RNA (PKR) -like ER quinase (PERK) e ativação do fator de transcrição 6 (ATF6). Em algumas células / tecidos, fatores de transcrição adicionais do tipo bZip semelhantes a ATF6, como OASIS, CREB-H, Tisp40 e Luman, também transmitem a sinalização UPR [129-132]. Os genes alvo de UPR incluem chaperones moleculares no ER, catalisadores de dobramento, subunidades da maquinaria de translocação (complexo Sec61), moléculas de degradação associada ao ER (ERAD) e genes antioxidantes [127].


Estresse ER e a resposta da proteína desdobrada. O estresse para o ER estimula a ativação dos três receptores de estresse do retículo endoplasmático (ER), a cinase ER semelhante a PKR (PERK), ativando o fator de transcrição 6 (ATF6) e a enzima requerendo inositol 1 (Ire1) que estão envolvidos na proteína desdobrada resposta (UPR). PERK fosforila o fator de iniciação eucariótica 2 (eIF2α) que inibe a tradução geral de proteínas, permitindo eIF2α- tradução independente de ATF4, que ativa a transcrição de chaperonas, como GRP78. ATF6 sofre proteólise específica no aparelho de Golgi que leva à ativação. Um dos genes alvo ATF6 é o XBP1. IRE1 catalisa o splicing alternativo de mRNA de XBP1 levando à expressão do fator de transcrição XBP1 ativo. Juntos, os três braços da UPR bloqueiam a tradução da proteína, aumentam a expressão da chaperona e aumentam as vias degradativas da proteína associada ao ER.

Entre os transmissores UPR até agora identificados, IRE1 e PERK são proteínas cinases transmembranares do tipo I que dimerizam para promover a autofosforilação e ativação em resposta ao estresse ER. IRE1 ativado cliva endonucleoliticamente o mRNA que codifica um fator de transcrição denominado homólogo de ATF / CREB1 (Hac1) em levedura [133, 134] e proteína de ligação X-box-1 (XBP1) em espécies superiores [135, 136]. As formas emendadas de Hac1 e / ou XBP1, por sua vez, ativam a transcrição dos genes UPR alvo. Em contraste, o PERK ativado fosforila a subunidade do fator-2 de iniciação da tradução eucariótica (eIF2), o que leva a níveis mais baixos de eIF2 e supressão da tradução [137]. A via de sinalização PERK-eIF2 também ativa a transcrição dos genes alvo de UPR por meio da suprarregulação independente de CAP da tradução de um fator de transcrição ATF4 [138]. PERK também pode fosforilar e ativar diretamente o fator de transcrição, fator 2 relacionado ao NF-E2 (Nrf2), que contribui para a homeostase redox celular induzindo a expressão de genes antioxidantes [139, 140]. ATF6 é uma proteína transmembrana do tipo II que é clivada por proteases residentes no aparelho de Golgi, protease do local 1 (SP1) e protease do local 2 (SP-2) em resposta ao estresse ER [141, 142]. O fragmento N-terminal clivado de ATF6 atua como um fator de transcrição para aumentar a transcrição dos genes alvo UPR juntamente com XBP1 e ATF4.

A sinalização UPR geralmente promove a sobrevivência celular, melhorando o equilíbrio entre a carga de proteína e a capacidade de dobramento no ER e / ou melhorando a secreção de fatores tróficos / fatores de crescimento [143, 144]. No entanto, se a carga de proteína no ER excede sua capacidade de dobramento, ou existem alguns defeitos no UPR, as células tendem a morrer, normalmente, com características apoptóticas (morte celular induzida por estresse no ER). Embora os mecanismos moleculares exatos que regulam esse tipo de morte celular ainda não tenham sido elucidados, pelo menos três vias foram identificadas como estando envolvidas: a via da caspase-12 / caspase-4 e as vias CHOP e IRE1-JNK. A caspase-12 [145] em camundongos e a caspase-4 em humanos [146] foram propostas como caspases que iniciam a morte celular induzida por estresse por ER. Ratinhos nulos caspase-12 são relatados como relativamente resistentes ao estresse ER e toxicidade beta-amilóide [145]. A caspase-12 é relatada por clivar diretamente a procaspase-9 sem envolvimento do citocromo c/ Via Apaf-1 [147]. A proteína homóloga C / EBP (CHOP), um fator de transcrição que é induzido a jusante das vias PERK e ATF6, induz a morte celular induzida por estresse no ER, pelo menos em parte, suprimindo a expressão de Bcl-2 [148] e induzindo a expressão de Bim [149 ] IRE1 também participa na morte celular induzida por estresse ER, ativando JNK através da ligação com ASK1 e Traf2 [150, 151].

Papéis importantes para o estresse ER e morte celular induzida por estresse ER também foram demonstrados em um amplo espectro de situações fisiopatológicas, incluindo isquemia, diabetes, aterosclerose, defeitos endócrinos, desenvolvimento, distúrbios neurodegenerativos e câncer, conforme descrito abaixo [143, 144, 152 –155].

Entre os alvos da UPR, as proteínas reguladas pela glicose (GRPs) são as mais estudadas e melhor caracterizadas. GRPs foram originalmente identificados como proteínas induzidas pela privação de glicose [156]. Mais tarde, descobriu-se que essas moléculas foram induzidas transcricionalmente por estresse ER através do cis- elemento atuante denominado elemento de resposta ao estresse ER (ERSE) [157]. GRPs incluem chaperones moleculares no ER, como GRP78 / Bip, GRP94, ORP150 / GRP170, e oxidorredutases no ER, como PDI, ERp72 e GRP58 / ERp57. O acúmulo de evidências sugere que os GRPs promovem a sobrevivência celular quando expostos a estresses como hipóxia / isquemia [143, 158], excitotoxicidade do glutamato [159] e neurodegeneração [160-162]. GRP78 pode ser um fator potencial para inibir a aterosclerose, prevenindo a morte celular induzida pelo estresse ER em células endoteliais [163]. Isso envolve a inibição da ativação de SREBPs, uma molécula que induz a biossíntese de colesterol e triglicerídeos, ou pela inibição da atividade pró-coagulante do fator tecidual [164-166]. Foi descoberto que ORP150 / GRP170 está associado à sensibilidade à insulina em humanos e camundongos, conforme descrito abaixo. Além disso, os GRPs também desempenham papéis importantes na sobrevivência durante o desenvolvimento inicial dos mamíferos [159, 167-169].

Curiosamente, estudos recentes revelaram que pequenos compostos que imitam as funções de GRPs (chaperonas químicas) e aqueles que induzem GRPs endógenos (indutores de chaperonas moleculares) podem prevenir a agregação de proteínas [170], melhorar a secreção de proteínas [171] e proteger as células contra o cérebro isquemia [172] ou neurodegeneração [173]. Esses resultados sugerem que a regulação do estresse de ER pode ser um novo alvo terapêutico em uma variedade de doenças.

3.3. A resposta a danos no DNA

Em condições de estresse celular que são causadas pela exposição a agentes quimioterápicos, irradiação ou agentes genotóxicos ambientais, como hidrocarbonetos policíclicos ou luz ultravioleta (UV), danos ao DNA são um evento inicial comum [174, 175]. Quebras de fita dupla de DNA (DSBs) e quebras de fita simples (SSBs) são consideradas lesões-chave que iniciam a ativação da resposta ao dano ao DNA [174]. Uma vez que o duplex de DNA é mais vulnerável ao ataque químico ou nucleases quando é separado em duas fitas de DNA de fita simples, por exemplo, durante a replicação e transcrição do DNA, os SSBs são gerados preferencialmente sob essas condições [176]. SSBs definidos também são gerados durante vias distintas de reparo de DNA, por exemplo, no curso de reparo por excisão de nucleotídeo (NER). Após o reconhecimento do dano ao DNA, incisão dupla

à lesão de DNA por ERCC1-XPF e ao dano por XPG resulta na remoção do oligonucleotídeo contendo a lesão [177]. Os DSBs são produzidos direta ou indiretamente por muitos medicamentos anticâncer, incluindo agentes intercalantes, alquilantes ou de reticulação de DNA, inibidores da topoisomerase e análogos de nucleotídeos [174]. Uma vez que os DSBs são gerados, ataxia telangiectasia mutada (ATM) é recrutada pelo complexo MRE-11-Rad50-NBS1 (MRN) para locais de DNA quebrado e fosforila substratos a jusante, como checkpoint quinase 2 (Chk2) e p53 [175, 178] (Figura 3). O p53 induz a ativação transcricional de diferentes programas funcionais, por exemplo, proteínas reguladoras do ciclo celular, como p21, e fatores pró-apoptóticos, como CD95, PUMA e BAX [179]. Além disso, estudos recentes também definiram uma atividade pró-apoptótica não transcricional de p53 que regula a via intrínseca da apoptose mediada por mitocôndrias [180]. Danos ao DNA envolvem processos de reparo de DNA para garantir a sobrevivência da célula em caso de dano subletal [174]. Alternativamente, se o dano for muito grave para ser reparado, o insulto que danifica o DNA é transmitido pela resposta ao estresse celular à ativação de sistemas efetores para mediar a morte celular [174]. No último caso, várias moléculas induzíveis por estresse, incluindo NF-κB, p53, JNK ou MAPK / ERK, foram implicados na propagação e modulação do sinal de morte celular [81, 82].


Respostas de danos ao DNA e morte celular. Após a exposição à radiação ionizante ou genotoxinas, o dano ao DNA é um evento inicial comum. As quebras de fita dupla de DNA (DSBs) ou quebras de fita simples (SSBs) são consideradas lesões-chave que iniciam a ativação da resposta ao dano ao DNA. Após DSBs, ataxia telangiectasia mutada (ATM) é recrutada pelo complexo MRE-11-Rad50-NBS1 (MRN) para locais de DNA quebrado e fosforila substratos a jusante, como checkpoint quinase 2 (Chk2), que subsequentemente fosforila p53. Danos subletais ao DNA podem envolver vias de sobrevivência por meio da interrupção do ciclo celular mediada por p21. Alternativamente - se o dano for muito grave para ser reparado - os genes-alvo p53 pró-apoptóticos são ativados, incluindo Bax, Puma, Noxa e Fas, que promovem a apoptose. Após SSBs, é a ataxia telangiectasia e Rad3 relacionada (ATR) que é ativada e fosforila Chk1. Chk1, por sua vez, fosforila e inibe cdc25c para a parada G2 / M mediada ou, alternativamente, cdc25a para promover a parada da fase S.

Dependendo do tipo de lesão, o dano ao DNA inicia uma das várias vias de reparo do DNA de mamíferos, que eventualmente restauram a continuidade da fita dupla do DNA. Existem duas vias principais para o reparo de DSBs, isto é, união de extremidades não homólogas e recombinação homóloga [181, 182]. O primeiro constitui a via de reparo de DNA predominante em humanos e envolve proteínas de reparo de DNA, como DNA-PK, Ku70 e Ku80 [181, 182]. O dano à base pode ser reparado por reversão catalisada por enzima ou, alternativamente, por reparo por excisão [183]. O reparo de incompatibilidade é responsável pela remoção de nucleotídeos emparelhados incorretamente [184]. É importante observar que o reparo do DNA pode, em princípio, ser isento de erros e sujeito a erros. Várias proteínas foram descobertas recentemente que exercem uma função específica em processos de reparo sem erros para garantir a reconstituição de alta fidelidade do DNA [185]. A transmissão fiel do genoma requer a coordenação desta rede altamente complexa de vias de reparo de DNA e mecanismos de vigilância de reparo ligados a pontos de verificação do ciclo celular, bem como mecanismos de morte celular [185]. O reparo sujeito a erros ou falha completa do reparo do DNA não pode levar apenas a mutações, mas também ao início de vias de morte celular [185].

3.4. A resposta ao estresse oxidativo

A sobrevivência celular requer proporções adequadas de oxigênio molecular e vários antioxidantes. Produtos reativos de oxigênio estão entre as ameaças mais potentes e onipresentes enfrentadas pelas células. Estes incluem ROS, como ânion superóxido (

), peróxido de hidrogênio (H2O2), oxigênio singlete, radical hidroxila (OH •), radical peróxi, bem como o óxido nítrico segundo mensageiro (NO •), que pode reagir com a formação de peroxinitrito (ONOO -). Normalmente nas células existe equilíbrio entre as espécies pró-oxidantes e os mecanismos de defesa antioxidante, como enzimas que metabolizam ROS, incluindo catalase, glutationa peroxidase e superóxido dismutases (SODs) e outras proteínas antioxidantes, como a glutationa (GSH) (Figura 4). O estresse oxidativo ocorre quando há um distúrbio neste pró-oxidante: o equilíbrio antioxidante e tem sido implicado em vários processos biológicos e patológicos [186]. Embora a maioria dos insultos oxidativos possam ser superados pelas defesas naturais da célula, a perturbação sustentada deste equilíbrio pode resultar em morte celular apoptótica ou necrótica [186-190].


Estresse oxidativo e morte celular. Existe uma infinidade de estímulos que podem desencadear a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), entre elas irradiação, toxinas e também processos metabólicos normais. Uma gama de diferentes espécies de ROS foi identificada, que são mantidas sob controle por defesas antioxidantes. Estes incluem várias enzimas desintoxicantes, por exemplo, catalase, GSH peroxidase e superóxido dismutase (SOD). Se esses mecanismos de defesa antioxidantes forem muito fracos, os danos mediados por ROS às macromoléculas celulares acabarão por levar à morte celular.

ROS podem emanar de fontes intracelulares ou extracelulares. A auto-oxidação de componentes respiratórios reduzidos da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial causa a produção de intermediários de radicais livres, e H2O2, que na presença de ferro pode produzir radical OH • altamente reativo por meio da reação de Fenton. Essas ROSs são tratadas por SODs, enzimas consideradas a primeira linha de defesa contra a toxicidade do oxigênio. ROS também podem ser produzidos no citosol. Por exemplo, a cascata do ácido araquidônico, produzindo prostaglandinas e leucotrienos, pode gerar ROS quando o lipídio liberado é metabolizado [191], e algumas isozimas do citocromo P-450 são produtoras de ROS bem conhecidas [192]. Além disso, as reações de auto-oxidação do ácido ascórbico, tióis de baixo peso molecular, adrenalina e coenzimas de flavina podem causar a produção de ROS. Em muitos desses casos, o GSH citosólico neutraliza os agressores. Além de fontes fisiológicas de ROS, diversos agentes exógenos podem contribuir para a produção intracelular de radicais livres. A maioria desses compostos causa a geração de e H2O2 [80, 193, 194]. O mecanismo de ação de muitos agentes exógenos envolve um ciclo redox pelo qual um elétron é aceito para formar um radical livre e, então, é transferido para o oxigênio.

Curiosamente, há evidências de interferência entre o estresse oxidativo e outras vias de resposta ao estresse. Por exemplo, o estresse oxidativo é conhecido por causar um aumento na expressão de certas Hsps induzíveis, particularmente Hsp27 [195-197]. Foi relatado que o Hsps protege contra muitos estresses além do choque térmico, incluindo metais pesados, radiação, óxido nítrico e outros oxidantes. Além disso, a ativação do UPR estimula a regulação positiva de genes antioxidantes por meio da fosforilação dependente de PERK do fator de transcrição Nrf2, cujos genes-alvo incluem enzimas envolvidas na biossíntese de GSH e heme oxigenase-1 [198]. Além disso, as perturbações no estado redox celular sensibilizam as células para os efeitos prejudiciais do estresse ER [199]. Da mesma forma, evidências acumuladas sugerem um papel na ativação da autofagia [200].

As ROS podem causar danos a todas as principais classes de macromoléculas biológicas, incluindo ácidos nucléicos, proteínas, carboidratos e lipídios. Quando as defesas antioxidantes da célula estão sobrecarregadas, as ROS podem induzir a morte celular. Numerosos estudos recentes mostraram que o modo de morte celular que ocorre depende da gravidade do insulto [187-189]. Na verdade, os oxidantes e antioxidantes não apenas determinam o destino da célula, mas também podem modular o modo de morte celular [186, 190].

Muitos agentes citotóxicos induzem ROS, incluindo peróxido e, que estão envolvidos na indução de morte celular por apoptose [201]. H2O2 pode causar a liberação de citocromo c da mitocôndria para o citosol e H2O2 também pode ativar fatores de transcrição nuclear, como NF-κB, AP-1 e p53 [202], que podem regular positivamente as proteínas de morte ou produzir inibidores de proteínas de sobrevivência. Um modelo proposto para H2O2 a indução da apoptose é a regulação positiva do sistema Fas-FasL, levando à ativação da caspase-8 e das caspases a jusante [203, 204]. Também é possível que o NO • possa inativar várias enzimas antioxidantes, incluindo catalase, glutationa peroxidase e superóxido dismutases [205, 206]. Além disso, foi relatado que o NO • induz a apoptose aumentando a geração de ceramida por meio da ativação da caspase-3, da indução da transição da permeabilidade mitocondrial e da ativação do sistema Fas [207].

Certas proteínas anti-apoptóticas também foram relatadas como tendo papéis antioxidantes. Uma sugestão inicial sobre o mecanismo de ação do Bcl-2 foi que ele inibia a morte celular reduzindo a geração de oxidantes reativos, evitando assim oxidações intracelulares críticas que são necessárias para a conclusão do programa apoptótico [208]. No entanto, agora é entendido que a redução em ROS observada com a superexpressão de Bcl-2 é provavelmente o resultado de sua capacidade de prevenir a perda de citocromo c da mitocôndria. No entanto, é interessante notar que estudos separados ilustram que as células com superexpressão de Bcl-2 têm níveis mais elevados de GSH celular total [209]. Acredita-se que o produto do gene p35 do baculovírus, uma proteína antiapoptótica potente, tenha papel antioxidante e seja protetor contra muitos estímulos apoptóticos, incluindo retirada do fator de crescimento, estaurosporina, glicocorticóide e tratamento com actinomicina-D, e é uma caspase de amplo espectro inibidor [210]. No entanto, a inibição da caspase pode não ser o único mecanismo de citoproteção de p35. A expressão do gene p35 inibe H2O2-induzida apoptose em células de insetos e pode atuar como um sumidouro de radicais livres [211].

No entanto, as ROS também interferem no programa de morte por apoptose, obrigando as células a adotarem um modo alternativo de morte celular. A morte celular apoptótica pode ser transformada em necrose durante o estresse oxidativo por dois mecanismos possíveis: inativação de caspases ou queda nos níveis celulares de ATP. As caspases contêm um nucleófilo de cisteína de sítio ativo [212] que é propenso a oxidação ou alquilação de tiol, bem como S-nitrosilação [80, 213, 214]. Isso leva à sua inativação, mudando o modo de morte celular para necrose [80, 214]. NO • pode atuar como um interruptor molecular para controlar a função da proteína por meio de grupos tiol reativos.Por exemplo, a inibição da apoptose mediada por NO • na maioria dos casos é devido à inibição direta da atividade da caspase através da S-nitrosilação da cisteína do sítio ativo conservada em todas as caspases, embora os efeitos indiretos nas caspases também possam ser um componente de toxicidade em certos sistemas [ 214]. Uma mudança de apoptose para necrose também pode ocorrer devido a uma queda nos níveis celulares de ATP causada pela falha na produção de energia mitocondrial por oxidantes [215, 216]. Como mencionado anteriormente, ROS pode fornecer uma ligação comum entre os sinais de estresse celular e o início da autofagia, e o acúmulo de ROS foi relatado como resultando na inativação da protease de cisteína ATG4, que por sua vez causa o acúmulo do precursor ATG8-fosfoetanolamina que é necessário para o início da formação do autofagossomo [44]. Na maioria das circunstâncias, a indução de uma resposta autofágica serve como uma estratégia que deve garantir a sobrevivência da célula [217]. Sob certas condições, no entanto, também pode causar a morte celular, embora os determinantes moleculares que podem controlar a passagem da sobrevivência para a morte ainda sejam mal definidos. Na verdade, em resposta a vários medicamentos anticâncer, as ROS podem induzir a morte celular autofágica.

4. Mudar de Sinalização de Pros-sobrevivência para Sinalização de Morte Celular

Embora as condições de estresse estimulem as células a montar respostas protetoras para neutralizar o efeito do estresse nos processos celulares, se o estresse permanecer sem solução, ocorre a morte eventual da célula. Isso levanta questões-chave sobre os mecanismos moleculares envolvidos nesta mudança da sinalização de pró-sobrevivência para a sinalização de pró-morte. Por exemplo, existe uma molécula específica que atua como um interruptor molecular? Como a duração e a gravidade do estresse contribuem para a ativação dessa chave? Conforme descrito acima, em face da exposição ao estresse celular, a célula monta respostas protetoras, como a resposta ao choque térmico ou a resposta da proteína desdobrada, a fim de aliviar o estresse e promover a sobrevivência. Porém, sabe-se que se o estresse for muito forte ou prolongado, a célula morrerá apesar da ativação da sinalização de pró-sobrevivência.

No caso da resposta das células ao estresse térmico, a indução de Hsps não ocorre se o estresse for muito severo e já foi sugerido que a indução de termotolerância, ou seja, a expressão de Hsp, e de morte celular são mutuamente exclusivas eventos dentro da mesma célula [87, 195]. Em apoio a isso, observamos que em uma cultura exibindo respostas mistas a um estressor, isto é, expressão de Hsps, indução de apoptose e indução de necrose, a expressão de Hsps foi observada principalmente nas células sobreviventes [196]. No entanto, um relatório recente sugere que este pode não ser sempre o caso, pois pelo menos um agente, que induz a expressão de Hsps através da ativação direta de HSF1, induz apoptose em vez de ser protetor [218].

Durante o estresse ER, IRE1 pode estar envolvido na troca entre a UPR pró-sobrevivência e o início das vias de morte celular [219]. Curiosamente, acredita-se que os três braços do UPR sejam ativados sequencialmente, com PERK sendo ativado mais rapidamente, seguido por ATF6 e IRE1. Isso sugere que o tempo é permitido para que PERK e ATF6 possam resolver o estresse e, embora IRE1 também contribua para a UPR de pró-sobrevivência, em última análise, o termina aliviando a inibição translacional induzindo

[20]. Se o estresse foi resolvido, a célula retorna ao normal, mas se não, a apoptose é iniciada, possivelmente pela ativação dependente de IRE1 de ASK1 e seu JNK alvo a jusante. No entanto, recentemente foi demonstrado que a atenuação de IRE1 pode mudar o UPR adaptativo para apoptose e que a ativação persistente de IRE1 aumenta a viabilidade celular sob estresse ER, sugerindo que a duração da sinalização de IRE1 pode atuar como uma mudança [219].

5. Respostas ao estresse em estados de doença

Atualmente, entende-se que uma resposta patológica ao estresse é uma marca registrada de muitas doenças humanas comuns por uma série de razões. Em primeiro lugar, o estímulo de estresse pode ser muito forte e / ou prolongado, permitindo tempo insuficiente para a recuperação ao estado normal. Em segundo lugar, a capacidade de uma célula de lidar com níveis fisiológicos de estresse pode ser alterada em estados de doença, resultando de forma semelhante em resultados prejudiciais. Na seção seguinte, forneceremos alguns exemplos selecionados de como o tratamento patológico do estresse é uma das principais causas subjacentes do estado fisiopatológico em muitos tipos diferentes de doenças humanas.

5.1. Diabetes

Perda de função ou morte do pâncreas

-células nas ilhotas de Langerhans no pâncreas é a principal característica patológica do diabetes mellitus. As células pancreáticas têm um sistema secretor altamente desenvolvido, no qual o ER tem um papel integral, permitindo uma resposta rápida à estimulação da glicose pela produção e liberação de grandes quantidades de insulina. Tanto o estresse oxidativo quanto o estresse ER estão envolvidos na falha das células pancreáticas e no desenvolvimento de diabetes.

As espécies reativas que desempenham um papel importante na patogênese da perda de células pancreáticas no diabetes são geradas intracelularmente quando as células são direcionadas por citocinas pró-inflamatórias no diabetes tipo 1 autoimune ou quando expostas a um meio hiperglicêmico e hiperlipidêmico no diabetes tipo 2. Há evidências da participação do NO • e das ROS na patogênese da morte celular no diabetes tipo 1, ao passo que, para a disfunção celular no diabetes tipo 2, as ROS são os principais culpados.

Citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1 (interleucina 1), TNF (fator de necrose tumoral) e IFN

(interferon), liberado das células imunes que se infiltram no pâncreas no diabetes tipo 1, tem como alvo as células -por meio de seus respectivos receptores [220]. Eles ativam uma infinidade de cascatas de sinalização, culminando na apoptose de células [221]. Uma série de etapas nesta cadeia de eventos afetam a taxa de geração de NO • e ROS. É evidente a partir de estudos em pacientes com diabetes e em modelos animais de diabetes tipo 1, que IL-1 é a citocina pró-inflamatória chave que contribui significativamente para a disfunção celular e apoptose na patogênese do diabetes tipo 1. Ele faz isso por meio da ativação do fator de transcrição NF-κB que é responsável pela indução de iNOS e subsequente produção de NO • [155, 221]. A produção e liberação de IFN atuam sinergicamente com IL-1. Altas concentrações de IFN são necessárias para potencializar os efeitos da IL-1 na produção de iNOS e NO • [222]. NÃO • e ROS parecem também interagir com o estresse ER e UPR [223].

IL-1 também induz MnSOD (uma isoenzima SOD dependente de manganês) e isso resulta em um aumento da taxa de conversão de em H2O2 na mitocôndria [224]. Cu / ZnSOD, a isoenzima citoplasmática, não é afetada pela IL-1. O perfil dos efeitos do TNF e IFN sozinhos ou em combinação com IL-1 , no MnSOD é comparável ao de sua regulamentação de iNOS. Os efeitos na geração de ambos os radicais não são apenas importantes por si próprios, mas também afetam o equilíbrio entre NO • e, e isso pode ter efeitos significativos na toxicidade celular. Uma diminuição em através de MnSOD pode se apresentar como um sinal de proteção através de uma redução de NF-κAtivação B e outros componentes da via de sinalização IL-1 [225]. Por outro lado, uma maior taxa de conversão de em H2O2 por SOD é provável que aumente a toxicidade para a célula com sua fraca capacidade enzimática para H2O2 inativação [226, 227].

Outra importante citocina pró-inflamatória, TNF , é liberado das células imunes infiltrantes acelera a perda de células significativamente, resultando em uma progressão acelerada da doença com perda rápida de toda a população de células pancreáticas e massa de ilhotas. É provável que a ceramida desempenhe um papel significativo como mediador da formação da toxicidade mediada pelo TNF [228], explicando assim a dominância das ROS no caso do TNF em comparação com a IL-1. Assim, com uma contribuição significativa do TNF produzido pelas células imunes infiltrantes no diabetes tipo 1, a maior citotoxicidade resultante é o resultado do componente ROS mais pronunciado da toxicidade do TNF.

Que o componente de toxicidade de citocina mediado por ROS tem como alvo principal a mitocôndria é demonstrado pelo fato de que a exposição de células produtoras de insulina a IL-1, ou a uma mistura de citocinas contendo IFN e TNF, causa dano mitocondrial, enquanto outras estruturas subcelulares permanecem intacta. Este dano pode ser evitado pela expressão de altos níveis de catalase ou GSH na mitocôndria, mas não no citosol [228]. A toxicidade por IL-1, mediada por NO • e potencializada por IFN e TNF, provavelmente concentra seus efeitos no citoplasma. Este componente presumivelmente contribuirá para o estresse ER, que desempenha um papel significativo na disfunção das células sob ataque de citocinas [229].

- A perda de células no diabetes tipo 2 é mais lenta do que no diabetes tipo 1, normalmente com uma longa fase de disfunção celular, caracterizada por secreção de insulina defeituosa em resposta à glicose. No diabetes tipo 2, a glucolipotoxicidade, em vez das citocinas pró-inflamatórias, é considerada um importante fator contribuinte para a disfunção celular [230-234]. É evidente a partir de estudos em células -expostas a uma combinação de alto teor de glicose e um ácido graxo saturado que a geração de NO • por meio da indução de iNOS não contribui para a disfunção celular [235].

O aumento do fluxo metabólico mitocondrial é necessário na célula para a geração do sinal de ATP para a secreção de insulina induzida por glicose [236] e sua potencialização por meio de ácidos graxos [231]. Por outro lado, o aumento do fluxo metabólico através da cadeia respiratória em altas concentrações de glicose e lipídios deve aumentar a formação, reduzindo assim o potencial da membrana mitocondrial via desacoplamento da proteína 2 [230, 237]. Isso deve diminuir o fluxo metabólico na cadeia respiratória e, assim, reduzir a produção, atuando de forma protetora contra os danos induzidos por ROS, mas, ao mesmo tempo, atenuando a secreção de insulina induzida por nutrientes. Isso lança dúvidas sobre o conceito de que o aumento da geração intra-mitocondrial de ROS contribui de forma crucial para o dano celular no diabetes tipo 2.

Esta interpretação é apoiada pelos resultados das análises morfológicas que mostram que as células produtoras de insulina expostas ao palmitato de ácido graxo não mostram sinais de dano mitocondrial, mas defeitos muito pronunciados do ER [238], confirmando observações de aumento do estresse ER em resposta à glucolipotoxicidade [235]. Assim, um dos alvos proeminentes desta toxicidade mediada por radicais livres pode de fato ser o ER.

Defeitos nas vias de PERK-eIF2 causam a síndrome de Wolcott-Rallison, um raro diabetes infantil que requer insulina [239] e camundongos nulos de PERK desenvolveram fenótipos semelhantes [240]. Os camundongos com pró-insulina mutada (pró-insulina-2) que não podem formar uma ligação dissulfeto (camundongos Akita) também desenvolvem diabetes grave que está associado à morte celular induzida pelo estresse ER em células pancreáticas [241, 242]. Camundongos com deficiência de, que suprime a fosforilação de eIF2 mediada por PERK, exibem apoptose de células pancreáticas e diabetes [243]. Isso sugere que a regulação rígida da via PERK-eIF2 é necessária para a manutenção das células pancreáticas. Em contraste, alguns polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no genoma ORP150 / GRP170 dos índios Pima estão associados à sensibilidade à insulina em tecidos periféricos [244]. Consequentemente, a superexpressão de ORP150 aumenta a sensibilidade à insulina e suprime o estresse oxidativo, mas não melhora a secreção de insulina [245]. Esses achados sugerem que o funcionamento adequado do ER é importante tanto para a síntese de insulina nas células pancreáticas quanto para a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos. Consistente com esta hipótese, os chaperones químicos, como o ácido 4-fenilbutírico e o ácido tauroursodesoxicólico, melhoraram a resistência à insulina e a síntese de insulina [171, 246].

5,2 Mal de Parkinson

As doenças neurodegenerativas são caracterizadas pela perda de subconjuntos de neurônios. O curso dessas doenças pode durar décadas, com o acúmulo de perdas neuronais causando sintomas progressivamente piores. O tecido pós-morte geralmente é obtido de pacientes em estágio final, momento em que muitas das evidências sobre os eventos que precedem a morte celular já se foram. No entanto, há evidências substanciais e crescentes para a ativação de respostas ao estresse em neurônios em todas as doenças neurodegenerativas comuns. Isso sugere que, quando os neurônios são expostos ao estresse, eles se neutralizam com a ativação de uma ou mais respostas protetoras ao estresse; no entanto, eventualmente os neurônios são incapazes de lidar com a situação e, um a um, são perdidos à medida que a doença progride. Há um reconhecimento crescente de que o dobramento incorreto de proteínas e o comprometimento do manuseio de proteínas desempenham um papel fundamental na morte de células neuronais em doenças neurodegenerativas [153].

Como um exemplo de respostas ao estresse e morte celular induzida por estresse em doenças neurodegenerativas, iremos descrever as evidências relativas à doença de Parkinson. A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, afetando principalmente pessoas com mais de 55 anos e causando agravamento progressivo do comprometimento motor. É caracterizada patologicamente pela degeneração dos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo na pars compacta da substância negra e pela presença de inclusões intracitoplasmáticas proteicas (corpos de Lewy) nos neurônios sobreviventes.

Os mecanismos moleculares que iniciam a perda de neurônios dopaminérgicos na doença de Parkinson não são conhecidos. Evidências de várias fontes sugerem que toxinas ambientais, predisposição genética e envelhecimento são fatores importantes no início e progressão da doença [247-249]. Inseticidas como a rotenona e a toxina mitocondrial 1-Metil-4-fenil-1, 2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) causam perda neuronal dopaminérgica em modelos animais e têm sido implicados na própria doença de Parkinson [250, 251]. Até o momento, mutações em pelo menos 13 genes PARK foram ligadas à patogênese da doença de Parkinson familiar, que incluem mutações em genes que codificam as proteínas -sinucleína, parkina, quinase 1 induzida por PTEN (PINK1), DJ-1, rica em leucina repetir quinase2 (LRRK2), Omi / Htra2 e hidrolase L1 do terminal carboxi da ubiquitina (UCHL1) [252]. Destes, -sinucleína (junto com proteínas chaperone e ubiquitina) é um componente principal dos corpos de Lewy. Parkin e UCHL1 estão ligados ao sistema ubiquitina-proteassoma que degrada proteínas danificadas ou mal dobradas [253]. Além disso, vários desses genes, incluindo parkin, PINK1, DJ-1 e Omi / Htra2 estão ligados à mitocôndria e podem ter papéis na função mitocondrial e resistência ao estresse oxidativo [254].

Mutações em genes PARK, bem como toxinas que visam especificamente neurônios dopaminérgicos, têm sido fortemente associadas à ativação de respostas de estresse em neurônios dopaminérgicos. Por exemplo, a disfunção mitocondrial devido a mutações em certos genes PARK ou a toxinas ambientais está ligada ao comprometimento do complexo mitocondrial I, que causa estresse oxidativo nas células afetadas. Há muito se sabe que o estresse oxidativo é uma característica da doença de Parkinson e é observado em modelos experimentais da doença de Parkinson e em tecidos de indivíduos com formas esporádicas da doença [255].

A maioria das evidências sobre a ativação da resposta ao choque térmico na doença de Parkinson vêm de modelos. A superexpressão direcionada de -sinucleína na substância negra de camundongo causa um aumento na expressão de Hsp27, Hsp40 e Hsp70 [256, 257] e elevações em Hsp27 são observadas em modelos in vitro da doença de Parkinson usando a neurotoxina 6-hidroxdopamina [196]. Descobertas recentes de pacientes parkinsonianos descreveram que o DnaJB6 está presente no núcleo dos corpos de Lewy e também é regulado positivamente nos astrócitos [258]. DnaJB6 é uma das chaperonas Hsp40, que estabiliza as interações das Hsp70s com suas proteínas de substrato. Modelos in vitro e in vivo da doença de Parkinson demonstram que a superexpressão de Hsps evita a agregação de -sinucleína, bem como a morte de células neuronais dopaminérgicas devido a -sinucleína e toxinas miméticas de Parkinson [216, 237, 239-242]. Curiosamente, a indutibilidade de Hsps diminui com o envelhecimento, o que pode contribuir para a incapacidade dos neurônios envelhecidos de se protegerem totalmente de estresses como o dobramento incorreto de proteínas, agregação e estresse oxidativo [259].

A ativação do UPR foi relatada em tecido cerebral pós-morte de pacientes com doença de Parkinson. Especificamente, PERK fosforilado e eIF2 fosforilado foram detectados em neurônios dopaminérgicos na substância negra de pacientes com doença de Parkinson [260]. A imunorreatividade de Phospho-PERK foi co-localizada com o aumento da imunorreatividade de -sinucleína em neurônios dopaminérgicos [260]. Evidências de suporte de modelos in vitro da doença de Parkinson mostram que 6-hidroxidopamina e 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPP +) (drogas miméticas de Parkinson) desencadeiam estresse ER em neurônios dopaminérgicos [261, 262]. Além disso, as culturas neuronais de camundongos nocaute de PERK exibem uma sensibilidade aumentada à 6-hidroxidopamina [262], enquanto uma mutação nula em CHOP resulta em uma redução na apoptose induzida por 6-hidroxidopamina in vivo [263]. No entanto, a proteção não foi observada no modelo MPTP crônico, apesar da expressão robusta de CHOP [263].

As informações dos modelos, as informações genéticas, bem como a análise do tecido post-mortem, quando tomadas em conjunto, conectam fortemente a indução de respostas de estresse com a perda de neurônios dopaminérgicos na doença de Parkinson. É provável que a indução de respostas de estresse sejam as tentativas de proteção dos neurônios, que eventualmente falham, sendo a morte celular neuronal o resultado inevitável. Curiosamente, essas observações são refletidas em resultados de pesquisas de outras doenças neurodegenerativas comuns, incluindo a doença de Alzheimer e a doença de Huntington, indicando o papel importante para o dobramento incorreto de proteínas, agregação e formação de inclusões de proteínas nessas doenças crônicas [153].

5.3. Infarto do miocárdio

A doença cardiovascular (DCV), um grupo de distúrbios do coração e da vasculatura, inclui pressão alta, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca congestiva, derrame e defeitos cardíacos congênitos. A morte celular apoptótica é um processo fundamental na morfogênese do coração em desenvolvimento [264, 265]. Até recentemente, a visão clássica era que a necrose era o principal modo de morte dos cardiomiócitos durante a DCV. No entanto, o acúmulo de estudos in vitro e in vivo fornece evidências convincentes de que cardiomiócitos diferenciados terminalmente podem sofrer apoptose [266].A apoptose tem consequências fisiopatológicas importantes, contribuindo para a perda e alterações funcionais do miocárdio. A apoptose de cardiomiócitos foi relatada em uma variedade de doenças cardiovasculares, incluindo infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca em estágio final, displasia arritmogênica do ventrículo direito e cardiomiopatia induzida por adriamicina [267]. Os modelos animais têm sido fundamentais no estabelecimento da ocorrência de apoptose de cardiomiócitos e na elucidação dos mecanismos apoptóticos. As características da apoptose do miócito foram relatadas pela primeira vez em modelos de coração de coelho e rato de IM ou lesão de isquemia / reperfusão [268, 269]. Desde esses estudos pioneiros, a apoptose foi observada repetidamente no coração humano ferido [270-274]. Devido à sua ocorrência esporádica e à eliminação imediata das células apoptóticas por fagocitose, a apoptose no tecido doente é grosseiramente subestimada.

O dano oxidativo mediado por radicais livres é um fator que contribui para a lesão induzida por isquemia / reperfusão em cardiomiócitos [275-278]. O plasma e o líquido pericárdico obtidos de pacientes com insuficiência cardíaca terminal têm níveis aumentados de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, um marcador comumente usado da produção de ERO [279, 280]. A reperfusão está associada a uma explosão de ROS gerada através da cadeia respiratória mitocondrial, onde a redução parcial da ubiquinona forma a ubisemiquinona combinada com o oxigênio para formar radicais [281]. Altos níveis de ROS podem levar a dano mitocondrial e disfunção [282] e podem induzir apoptose em miócitos cardíacos [275, 276].

Além disso, níveis aumentados de resposta ao choque térmico e UPR foram demonstrados em modelos animais de infarto do miocárdio, e a superexpressão de Hsps ou GRPs aumentou a tolerância contra lesão de isquemia / reperfusão nesses modelos [283, 284]. Embora Hsps possa funcionar a montante da caspase-3, mas a jusante do citocromo c liberado [285], os GRPs provavelmente contribuem para a manutenção da homeostase do Ca 2+ intracelular [284]. Da mesma forma, a superexpressão do retículo plasmático sarco (endo) Ca 2+ - ATPase (SERCA), que regula a homeostase do Ca 2+ intracelular, melhorou a função cardíaca pós-isquêmica e diminuiu o infarto do miocárdio [286].

5,4 Câncer

Uma vez que a homeostase do tecido é o resultado de um equilíbrio sutil entre a proliferação de um lado e a morte celular do outro, as mudanças na taxa de morte celular podem contribuir para a perda ou ganho de tecido [22]. Por exemplo, muito pouca morte celular pode contribuir para a formação de tumor e é considerada uma das marcas registradas do câncer humano [287, 288]. Algumas mutações oncogênicas bloqueiam as vias de morte celular, criando um ambiente permissivo para a instabilidade genética e resultando no acúmulo de mutações genéticas que levam à iniciação e progressão do tumor [289]. Além disso, a evasão da morte celular promove resistência à destruição baseada no sistema imunológico, facilita a sobrevivência independente do fator de crescimento ou hormônio e suporta a sobrevivência independente da ancoragem durante a metástase [288]. Além disso, defeitos nos programas de morte celular podem conferir resistência às terapias citotóxicas que são atualmente utilizadas na clínica para o tratamento do câncer, como quimioterapia, irradiação ou imunoterapia, uma vez que a resposta das células cancerosas a essas abordagens de tratamento é, a um grande extensão, devido à sua capacidade de sofrer morte celular em resposta a estímulos citotóxicos [290-292].

Em princípio, a sinalização para apoptose pode ser bloqueada em cânceres por perda ou função defeituosa de moléculas pró-apoptóticas, expressão aberrantemente elevada de proteínas antiapoptóticas e / ou pelo domínio relativo das vias de sinalização de sobrevivência celular. Por exemplo, a expressão ou função prejudicada do receptor de morte foi relatada em uma variedade de cânceres humanos. A expressão reduzida de CD95 foi encontrada em células de leucemia ou neuroblastoma resistentes a drogas, indicando que a sinalização intacta via CD95 está ligada à resposta a drogas [293, 294]. Mutações de CD95 foram detectadas tanto em doenças malignas hematológicas quanto em vários tumores sólidos [295–300]. É interessante notar que ambos os receptores agonísticos TRAIL, isto é, TRAIl-R1 e TRAIL-R2, estão localizados no cromossomo 8p, uma região que é freqüentemente perdida em cânceres devido à heterozigosidade [301, 302]. Além disso, relatou-se que uma gama maior de proteínas antiapoptóticas são expressas em níveis elevados em tecido maligno versus não maligno, incluindo proteínas contendo domínio de morte que interferem com a ativação da caspase-8 no nível do receptor de morte, como proteína inibidora de FLICE celular (cFLIP ) e fosfoproteína enriquecida em diabetes / fosfoproteína enriquecida em astrócitos-15kDa (PED / PEA-15) [303], proteínas da família Bcl-2 anti-apoptóticas, como Bcl-2, Bcl-Xeue Mcl-1 [31] e IAPs, incluindo XIAP, cIAP1, cIAP2, survivina e livina [304]. Alternativamente, foi relatado que reguladores de apoptose com funções pró-apoptóticas foram perdidos, mutados ou silenciados epigeneticamente em cânceres. Os exemplos incluem perda epigenética ou deleções genômicas homo ou heterozigotas de caspase-8 [305], substituição de nucleotídeo único ou mutações de deslocamento de quadro do bax gene em câncer de cólon deficiente em reparo de incompatibilidade ou malignidades hematopoéticas [306, 307], e deleção ou silenciamento epigenético do gene bim [308–310].

Também agora é geralmente aceito que a maioria dos tumores, devido à pouca vascularização da massa tumoral, experimenta condições estressantes no microambiente tumoral, incluindo baixo suprimento de oxigênio, privação de nutrientes e mudanças de pH. Essas condições ativam uma série de vias de resposta ao estresse celular, incluindo a UPR. Estudos recentes mostraram que o UPR desempenha um papel importante na tumorigênese [311–315]. A ativação de pelo menos um ramo do UPR foi relatada em uma série de cânceres e muitos chaperones ER e genes alvo de UPR mostram expressão aumentada em amostras de tumor humano. Embora a ativação do UPR tenha sido relatada em uma variedade de cânceres humanos, o papel do UPR em diferentes formas de câncer ainda não está totalmente caracterizado.

No momento, não está claro como as células tumorais se adaptam ao estresse de ER de longo prazo in vivo - se os elementos protetores da resposta são aumentados, os componentes destrutivos suprimidos ou se a maquinaria apoptótica comprometida é suficiente para protegê-los da apoptose induzida por UPR. Tendo em vista que o UPR pode desencadear sinais de pró-sobrevivência e pró-apoptóticos, é importante entender como a modulação do UPR altera o equilíbrio entre esses processos e contribui para a carcinogênese em diferentes tipos de células. A regulação positiva de UPR em cânceres pode ser benéfica para as células tumorais, aumentando a capacidade de dobramento da proteína e prolongando a vida.

Além disso, o status redox alterado pode promover o início e a progressão do tumor, atenuando as vias de morte celular. Por exemplo, um meio intracelular pró-oxidante foi associado à carcinogênese e promoção de tumor. Para este fim, foi demonstrado que o aumento da sinalização por meio da via PI3K / Akt resulta em geração de ROS intracelular aprimorada [316]. Da mesma forma, foi relatado que as células cancerosas que expressam constitutivamente Ras oncogênica abrigam níveis intracelulares mais elevados e são resistentes à apoptose induzida por drogas [317].

Hsps, incluindo Hsp90, Hsp70 e Hsp27, são expressos em níveis aumentados em muitos tumores sólidos e malignidades hematológicas. Uma vez que várias proteínas oncogênicas que são criticamente necessárias para a transformação maligna de células, por exemplo, Ras, Akt e HER2, são proteínas clientes de Hsp90, níveis elevados de Hsp90 favorecem a iniciação e promoção tumoral [318]. Da mesma forma, a expressão de Hsp27 e Hsp70 é anormalmente alta em cânceres [319]. Essas chaperonas participam da carcinogênese e da resistência à morte celular, bloqueando moléculas efetoras-chave da maquinaria apoptótica no nível pré e pós-mitocondrial [319]. Assim, direcionar Hsps, por exemplo, com inibidores químicos, está atualmente sob investigação como estratégia anticâncer [318].

O reparo sujeito a erros ou falha completa no reparo de danos ao DNA, bem como defeitos herdados ou adquiridos em sistemas de manutenção do genoma de mamíferos, podem levar a mutações [185]. Além disso, tais deficiências na resposta ao dano ao DNA contribuem substancialmente para a carcinogênese e promovem a progressão e resistência ao tratamento do câncer [185].

6. Resumo e perspectivas futuras

As respostas ao estresse celular são parte integrante da fisiologia normal para garantir a sobrevivência da célula ou, alternativamente, para eliminar células danificadas ou indesejadas. Várias respostas distintas ao estresse podem ser distinguidas, entre elas o choque térmico, a proteína desdobrada, o dano ao DNA e as respostas ao estresse oxidativo. Apesar dos componentes de sinalização individuais, essas diferentes respostas ao estresse podem eventualmente alimentar mecanismos efetores de morte celular comuns, se a célula for incapaz de lidar com o estresse. Se o estresse celular desencadeia ou não programas de morte celular ou sobrevivência celular é determinado por um conjunto de diferentes fatores, entre eles o estímulo inicial do estresse, o tipo de célula e os fatores ambientais. Como as respostas aberrantes ao estresse celular estão intimamente ligadas a muitas doenças humanas comuns, espera-se que uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes nos permita interferir nesses processos, por exemplo, para mudar essa resposta de morte celular para programas de sobrevivência ou vice-versa. dependendo do resultado desejado. Além disso, novos insights sobre a base mecanística das respostas ao estresse abrirão novas perspectivas para o desenvolvimento de abordagens de tratamento direcionado molecular e, portanto, terão um grande potencial para a descoberta de drogas.

Agradecimentos

Os autores agradecem aos drs. Sandra Healy e Sanjeev Gupta por suas sugestões e comentários sobre este manuscrito. O grupo de Fulda é apoiado por doações do Deutsche Forschungsgemeinschaft, do Bundesministerium für Bildung und Forschung, do Deutsche Krebshilfe, da UE (ApopTrain, APO-SYS), do Wilhelm Sander Stiftung, do Else-Kröner-Fresenius Stiftung, do Novüris Stiftung Forschung e IAP6 / 18. A pesquisa em grupos Samali e Gorman é apoiada financeiramente pela Science Foundation Ireland sob o Grant nos. 09 / RFP / BMT2153, 09 / RFP / BIC2371 e 05 / IN3 / B851, bem como doações do Health Research Board of Ireland (HRA / 2009/59) e da campanha de câncer de mama.

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Direito autoral

Copyright & # x00A9 2010 Simone Fulda et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob a Licença de Atribuição Creative Commons, que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


Conteúdo

Edição de mecanismo

As células eucarióticas, incluindo as células humanas, têm um processo de secreção altamente evoluído. Proteínas direcionadas para o exterior são sintetizadas por ribossomos ancorados no retículo endoplasmático rugoso (RE). À medida que são sintetizadas, essas proteínas se translocam para o lúmen ER, onde são glicosiladas e onde as chaperonas moleculares auxiliam no enovelamento das proteínas. As proteínas mal dobradas são geralmente identificadas aqui e retrotranslocadas pela degradação associada ao ER para o citosol, onde são degradadas por um proteassoma. As vesículas contendo as proteínas devidamente dobradas entram no aparelho de Golgi.

No aparelho de Golgi, a glicosilação das proteínas é modificada e outras modificações pós-tradução, incluindo clivagem e funcionalização, podem ocorrer. As proteínas são então movidas para vesículas secretoras que viajam ao longo do citoesqueleto até a borda da célula. Mais modificações podem ocorrer nas vesículas secretoras (por exemplo, a insulina é clivada da pró-insulina nas vesículas secretoras).

Eventualmente, ocorre a fusão da vesícula com a membrana celular em uma estrutura chamada porossomo, em um processo denominado exocitose, despejando seu conteúdo para fora do ambiente celular. [2]

O controle bioquímico estrito é mantido sobre esta sequência pelo uso de um gradiente de pH: o pH do citosol é 7,4, o pH do ER é 7,0 e o cis-golgi tem um pH de 6,5. As vesículas secretoras têm pH variando entre 5,0 e 6,0, algumas vesículas secretoras evoluem para lisossomas, que têm um pH de 4,8.

Edição de secreção não clássica

Existem muitas proteínas como FGF1 (aFGF), FGF2 (bFGF), interleucina-1 (IL1) etc. que não têm uma sequência de sinal. Eles não usam a via clássica ER-Golgi. Eles são secretados por meio de várias vias não clássicas.

Foram descritas pelo menos quatro vias de secreção de proteínas não clássicas (não convencionais). [3] Eles incluem 1) translocação direta de proteínas através da membrana plasmática, provavelmente através de transportadores de membrana, 2) bolha, 3) secreção lisossomal e 4) liberação via exossomos derivados de corpos multivesiculares. Além disso, as proteínas podem ser liberadas das células por ferimento mecânico ou fisiológico [4] e por meio de poros oncóticos não letais e transitórios na membrana plasmática, induzida pela lavagem das células com meio ou tampões sem soro. [5]

Em tecidos humanos Editar

Muitos tipos de células humanas têm a capacidade de ser células secretoras. Eles têm um retículo endoplasmático bem desenvolvido e aparelho de Golgi para cumprir essa função. Os tecidos que produzem secreções incluem o trato gastrointestinal que secreta enzimas digestivas e ácido gástrico, os pulmões que secretam surfactantes e as glândulas sebáceas que secretam sebo para lubrificar a pele e o cabelo. As glândulas meibomianas da pálpebra secretam o meibum para lubrificar e proteger o olho.

A secreção não é exclusiva dos eucariotos - também está presente em bactérias e arqueas. Os transportadores do tipo cassete de ligação de ATP (ABC) são comuns aos três domínios da vida. Algumas proteínas secretadas são translocadas através da membrana citoplasmática pelo translocon SecYEG, um dos dois sistemas de translocação, que requer a presença de um peptídeo sinal N-terminal na proteína secretada. Outros são translocados através da membrana citoplasmática pela via de translocação da dupla arginina (Tat). As bactérias Gram-negativas possuem duas membranas, tornando a secreção topologicamente mais complexa. Existem pelo menos seis sistemas de secreção especializados em bactérias gram-negativas. Muitas proteínas secretadas são particularmente importantes na patogênese bacteriana. [6]

Sistema de secreção Tipo I (T1SS ou TOSS) Editar

A secreção do tipo I é um sistema de secreção dependente de chaperonas que emprega os agrupamentos de genes Hly e Tol. O processo começa quando uma sequência líder na proteína a ser secretada é reconhecida por HlyA e se liga a HlyB na membrana. Esta sequência de sinal é extremamente específica para o transportador ABC. O complexo HlyAB estimula HlyD, que começa a se desenrolar e atinge a membrana externa, onde TolC reconhece uma molécula terminal ou sinal em HlyD. HlyD recruta TolC para a membrana interna e HlyA é excretada para fora da membrana externa por meio de um canal de proteína de túnel longo.

O sistema de secreção do tipo I transporta várias moléculas, desde íons, drogas, até proteínas de vários tamanhos (20 - 900 kDa). As moléculas secretadas variam em tamanho, desde as pequenas Escherichia coli peptídeo colicina V, (10 kDa) para o Pseudomonas fluorescens proteína de adesão celular LapA de 520 kDa. [7] As mais bem caracterizadas são as toxinas RTX e as lipases. A secreção do tipo I também está envolvida na exportação de substratos não proteicos, como β-glucanos cíclicos e polissacarídeos.

Sistema de secreção tipo II (T2SS) Editar

As proteínas secretadas através do sistema tipo II, ou ramo terminal principal da via secretora geral, dependem do sistema Sec ou Tat para o transporte inicial para o periplasma. Uma vez lá, eles passam através da membrana externa por meio de um complexo multimérico (12-14 subunidades) de proteínas de secretina formadoras de poros. Além da proteína secretina, 10-15 outras proteínas da membrana interna e externa compõem o aparato de secreção completo, muitas com função ainda desconhecida. Os pili gram-negativos do tipo IV usam uma versão modificada do sistema do tipo II para sua biogênese e, em alguns casos, certas proteínas são compartilhadas entre um complexo do pilus e o sistema do tipo II dentro de uma única espécie bacteriana.

Sistema de secreção tipo III (T3SS ou TTSS) Editar

É homólogo ao corpo basal dos flagelos bacterianos. É como uma seringa molecular através da qual uma bactéria (por exemplo, certos tipos de Salmonella, Shigella, Yersinia, Vibrio) pode injetar proteínas em células eucarióticas. A baixa concentração de Ca 2+ no citosol abre a porta que regula o T3SS. Um desses mecanismos para detectar a baixa concentração de cálcio foi ilustrado pelo antígeno lcrV (Low Calcium Response) utilizado por Yersinia pestis, que é usado para detectar baixas concentrações de cálcio e desencadear a fixação de T3SS. O sistema Hrp em patógenos de plantas injeta harpinas e proteínas efetoras de patógenos por meio de mecanismos semelhantes nas plantas. Este sistema de secreção foi descoberto pela primeira vez em Yersinia pestis e mostrou que as toxinas podem ser injetadas diretamente do citoplasma bacteriano no citoplasma das células de seu hospedeiro, em vez de simplesmente serem secretadas no meio extracelular. [8]

Sistema de secreção tipo IV (T4SS ou TFSS) Editar

É homólogo à maquinaria de conjugação de bactérias, os pili conjugativos. É capaz de transportar DNA e proteínas. Foi descoberto em Agrobacterium tumefaciens, que usa esse sistema para introduzir a porção T-DNA do plasmídeo Ti no hospedeiro da planta, o que por sua vez faz com que a área afetada se desenvolva em uma galha em coroa (tumor). Helicobacter pylori usa um sistema de secreção do tipo IV para entregar CagA nas células epiteliais gástricas, o que está associado à carcinogênese gástrica. [9] Bordetella pertussis, o agente causador da tosse convulsa, secreta a toxina pertussis parcialmente através do sistema tipo IV. Legionella pneumophila, o agente causador da legionelose (doença do legionário) utiliza um sistema de secreção do tipo IVB, conhecido como icm / ponto (euntracelular multiplicação / defeito em organelle tgenes rafficking), para translocar numerosas proteínas efetoras em seu hospedeiro eucariótico. [10] O sistema de secreção prototípico Tipo IVA é o complexo VirB de Agrobacterium tumefaciens. [11]

Os membros da proteína desta família são componentes do sistema de secreção do tipo IV. Eles medeiam a transferência intracelular de macromoléculas por meio de um mecanismo ancestralmente relacionado ao das máquinas de conjugação bacteriana. [12] [13]

Edição de Função

Resumindo, o sistema de secreção do Tipo IV (T4SS) é o mecanismo geral pelo qual as células bacterianas secretam ou absorvem macromoléculas. Seu mecanismo preciso permanece desconhecido. O T4SS é codificado em elementos conjugativos Gram-negativos em bactérias. Os T4SS são complexos que abrangem o envelope celular ou, em outras palavras, 11–13 proteínas centrais que formam um canal através do qual o DNA e as proteínas podem viajar do citoplasma da célula doadora para o citoplasma de a célula receptora. Além disso, os T4SS também secretam proteínas do fator de virulência diretamente nas células hospedeiras, bem como absorvem DNA do meio durante a transformação natural, o que mostra a versatilidade desse aparato de secreção macromolecular. [14]

Edição de Estrutura

Conforme mostrado na figura acima, TraC, em particular, consiste em um feixe de três hélices e um apêndice globular solto. [13]

Edição de interações

T4SS tem duas proteínas efetoras: em primeiro lugar, ATS-1, que significa substrato translocado Anaplasma 1, e, em segundo lugar, AnkA, que significa proteína A contendo o domínio de repetição de anquirina. Além disso, as proteínas de acoplamento T4SS são VirD4, que se ligam a VirE2. [15]

Sistema de secreção Tipo V (T5SS) Editar

Também chamado de sistema autotransportador, [16] a secreção do tipo V envolve o uso do Seg sistema para atravessar a membrana interna. As proteínas que usam essa via têm a capacidade de formar um barril beta com seu terminal C que se insere na membrana externa, permitindo que o resto do peptídeo (o domínio passageiro) alcance o exterior da célula. Freqüentemente, os autotransportadores são clivados, deixando o domínio do barril beta na membrana externa e liberando o domínio do passageiro. Alguns pesquisadores acreditam que os restos dos autotransportadores deram origem às porinas que formam estruturas de barril beta semelhantes. [ citação necessária Um exemplo comum de um autotransportador que usa este sistema de secreção são os adesivos autotransportadores triméricos. [17]

Sistema de secreção tipo VI (T6SS) Editar

Os sistemas de secreção do tipo VI foram originalmente identificados em 2006 pelo grupo de John Mekalanos na Harvard Medical School (Boston, EUA) em dois patógenos bacterianos, Vibrio cholerae e Pseudomonas aeruginosa. [18] [19] Eles foram identificados quando mutações nos genes Hcp e VrgG em Vibrio Cholerae levou à diminuição da virulência e patogenicidade. Desde então, os sistemas de secreção do Tipo VI foram encontrados em um quarto de todos os genomas proteobacterianos, incluindo animais, plantas, patógenos humanos, bem como bactérias do solo, ambientais ou marinhas. [20] [21] Enquanto a maioria dos primeiros estudos sobre a secreção do Tipo VI enfocou seu papel na patogênese de organismos superiores, estudos mais recentes sugeriram um papel fisiológico mais amplo na defesa contra predadores eucarióticos simples e seu papel nas interações entre bactérias. [22] [23] Os agrupamentos de genes do sistema de secreção Tipo VI contêm de 15 a mais de 20 genes, dois dos quais, Hcp e VgrG, demonstraram ser substratos secretados quase universalmente do sistema. A análise estrutural dessas e de outras proteínas neste sistema apresentam uma notável semelhança com a ponta da cauda do fago T4, e acredita-se que a atividade do sistema seja funcionalmente semelhante à infecção por fago. [24]

Liberação de vesículas da membrana externa Editar

Além do uso dos complexos multiproteicos listados acima, as bactérias Gram-negativas possuem outro método para liberação de material: a formação de vesículas bacterianas da membrana externa. [25] Porções da membrana externa comprimem, formando estruturas esféricas em nanoescala feitas de uma bicamada lipídica rica em lipopolissacarídeos envolvendo materiais periplasmáticos e são implantadas para o tráfego de vesículas de membrana para manipular o ambiente ou invadir a interface patógeno-hospedeiro. Descobriu-se que vesículas de várias espécies bacterianas contêm fatores de virulência, algumas têm efeitos imunomoduladores e algumas podem aderir diretamente e intoxicar as células do hospedeiro. a liberação de vesículas tem sido demonstrada como uma resposta geral às condições de estresse, o processo de carregamento de proteínas de carga parece ser seletivo. [26]

Em alguns Estafilococo e Estreptococo espécies, o sistema secretor acessório lida com a exportação de glicoproteínas de adesão altamente repetitivas.


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